Pin It

Οι υποδοχείς γλουταμίνης στον εγκέφαλο που ονομάζονται AMPARs είναι κρίσιμοι για τη συναπτική πλαστικότητα, τη μάθηση και τη μνήμη. Οι ανεπαρκώς λειτουργούσες ΑΜΡΚΑ έχουν συνδεθεί με ένα ευρύ φάσμα νευρολογικών και ψυχιατρικών διαταραχών περιλαμβανομένων των επιληπτικών κρίσεων, της νόσου του Alzheimer, της μείζονος κατάθλιψης και της διαταραχής του φάσματος του αυτισμού. Η κατανόηση του τρόπου με τον οποίο διαμορφώνονται και λειτουργούν τα AMPAR είναι ουσιαστικής σημασίας για τον ορθολογικό σχεδιασμό φαρμακολογικών ενώσεων που, με τον συντονισμό της δραστηριότητας AMPAR προς τα πάνω ή προς τα κάτω, θα μπορούσαν να βελτιώσουν τη θεραπεία αυτών των καταστάσεων.

Για το σκοπό αυτό, ο Terunaga Nakagawa του Πανεπιστημίου Vanderbilt, MD, Ph.D., ανέφερε  στο περιοδικό Science τις πρώτες δομές του AMPAR σε σύμπλεγμα με μια βοηθητική υπομονάδα που ονομάζεται CNIH3. Αυτοί οι πιθανοί νέοι στόχοι φαρμάκου λήφθηκαν χρησιμοποιώντας μια τεχνική που ονομάζεται κρυο-ηλεκτρονική μικροσκοπία. Ο Nakagawa είναι αναπληρωτής καθηγητής της Μοριακής Φυσιολογίας & Βιοφυσικής στην Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου Vanderbilt. Τα AMPAR, που είναι σύντομα για τους ιοντοτροπικούς υποδοχείς γλουταμινικού τύπου ΑΜΡΑ, είναι διαύλους ιόντων με συνδετικό μόριο που είναι ενσωματωμένοι στις μεμβράνες των νευρικών κυττάρων που ενεργοποιούνται από το γλουταμικό νευροδιαβιβαστή. Παράγουν σήματα από τα ηλεκτρικά φορτισμένα ιόντα που ρέουν μέσα από αυτά.

Τα AMPAR, με τη σειρά τους, ρυθμίζονται από μεμβρανικές πρωτεΐνες που ονομάζονται βοηθητικές υπομονάδες που σχηματίζουν σύμπλοκα μαζί τους. Μια από τις πιο άφθονες ρυθμιστικές αρχές είναι μια οικογένεια πρωτεϊνών που ονομάζεται cornichon (CNIH). Χρησιμοποιώντας κρυο- ηλεκτρονική μικροσκοπία , η οποία αποδίδει εικόνες εξαιρετικά υψηλής ανάλυσης όταν το δείγμα έχει καταψυχθεί για να διατηρήσει ευαίσθητες δομές, το Nakagawa κατάφερε να παράγει την πρώτη μοριακή άποψη του συμπλέγματος AMPAR-CNIH3 μαζί με μόρια λιπιδίων.

Η δομή αποκάλυψε ότι η αναδίπλωση του CNIH3 στη μεμβράνη είναι πολύ διαφορετική από αυτή που προέβλεπε ο υπολογιστικός αλγόριθμος. Με βάση αυτή τη δομή, υποτίθεται ότι η θέση δέσμευσης CNIH3, κοντά σε μία από τις υπομονάδες GluA που σχηματίζουν το πόρο ιόντων του υποδοχέα, είναι ένας πιθανός στόχος για φάρμακα που θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν για τον έλεγχο της δραστηριότητας του καναλιού ιόντων AMPAR. Είναι γνωστός για τις μελέτες του AMPAR, ο Nakagawa πριν από 14 χρόνια ανέπτυξε μια μέθοδο καθαρισμού για να απομονώσει ανέπαφους υποδοχείς από τον εγκέφαλο έτσι ώστε να μάθει πώς αυτές οι μακρομοριακές "μηχανές" οργανώνουν τη δομή και τη λειτουργία της συνάψεως.

Pin It