Γενετική

Πως προκύπτουν καταστροφικές αυτοάνοσες αντιδράσεις

Πως προκύπτουν καταστροφικές αυτοάνοσες αντιδράσεις

Το ανοσοποιητικό σύστημα χρησιμοποιεί τα μιτοχόνδρια του για να αυτο-διεγείρει τις έμφυτες και προσαρμοστικές αποκρίσεις σε λοίμωξη. Τα αντιδραστικά είδη οξυγόνου (ROS), το ανοσογονικό μιτοχονδριακό DNA (mtDNA) και ακόμη και ολόκληρα μιτοχόνδρια κινητοποιούνται τοπικά σε μια ευαίσθητη ισορροπία για να δημιουργήσουν καυτά σημεία φλεγμονώδους δράσης. Όταν ο φυσιολογικός περιορισμός της ανάδρασης σε αυτές τις διεργασίες τίθεται σε κίνδυνο, συχνά προκύπτουν καταστροφικές αυτοάνοσες αντιδράσεις.

Ένα κοινό σημάδι ότι όλα δεν είναι καλά στο ανοσοποιητικό σύστημα είναι η παρουσία αντιμιτοχονδριακών αντισωμάτων (ΑΜΑ) στο αίμα. Στη συστηματική ερυθηματώδη λύσσα (SLE), για παράδειγμα, μπορούν να βρεθούν AMA σε αρκετά μιτοχονδριακά διαμερίσματα. Ορισμένες πρωτεΐνες στόχους AMAs βρίσκονται συνήθως στην εξωτερική μιτοχονδριακή μεμβράνη, ενώ άλλες αναζητούν mtDNA. Το ερώτημα που τίθεται φυσικά εδώ είναι το πώς το ανοσοποιητικό σύστημα βλέπει το mtDNA εάν κανονικά ζει βαθιά μέσα στο μιτοχονδριακό πλέγμα.

Μία απάντηση δόθηκε σε μια πρόσφατη δημοσίευση που δείχνει ότι το απελευθερωμένο mtDNA μπορεί να οδηγήσει σε λύκο. Με λίγα λόγια, όταν τα μιτοχόνδρια καταπονούνται με διάφορους τρόπους, το mtDNA διασπάται σε θραύσματα και στη συνέχεια δεσμεύεται σε κανάλια ανιόντων που εξαρτώνται από την τάση (VDACs) στην εξωτερική μεμβράνη. Αυτό αναγκάζει τα μεμονωμένα μονομερή VDAC να συσσωματωθούν και να σχηματίσουν ένα μετα-πόρο στο κέντρο τους μέσω του οποίου μπορεί να διαφύγει το mtDNA. Μόλις στο κυτταρόπλασμα, διάφοροι μη ειδικοί αισθητήρες, συμπεριλαμβανομένων των υποδοχέων Toll για μονόκλωνο DNA, και οι οδοί GAS-STING για διπλόκλωνο ϋΝΑ απελευθερώνουν μια πλήρους εμφύτευσης απόκριση ιντερφερόνης τύπου Ι (ΙΡΝ).

Κάθε μονομερές VDAC περιέχει το ίδιο ένα κανάλι με εξαιρετικά συντονισμένο τρόπο που περνάει κρίσιμα μόρια διαφορετικών μεγεθών και φορτίων σε οποιαδήποτε κατεύθυνση σύμφωνα με το τρέχον δυναμικό μεμβράνης που επικρατεί. Η εξάλειψη της λειτουργίας VDAC εξ ολοκλήρου είναι ασύμβατη με υψηλότερες μορφές ευκαρυωτικής ζωής. Ευτυχώς, οι συγγραφείς διαπίστωσαν ότι η ανοσοποιητική ενεργοποίηση τύπου λύκου μπορεί να εξαλειφθεί με αποκλεισμό μίας μόνο μορφής του καναλιού, της ποικιλίας VDAC1, με τον αναστολέα ολιγομερισμού VBIT-4.

Η σφραγίδα διασημότητας υποφέρει από δισκοειδή ερυθηματώδη λύκο. Είναι μια δερματική μορφή λύκου που συχνά σχετίζεται με τον ΣΕΛ. Ως γενική στρατηγική θεραπείας, η παρεμπόδιση της απελευθέρωσης mtDNA μόνο δεν θα μπορούσε να εξαλείψει πλήρως όλα τα AMA που μπορεί να έχει κάποιος όπως η Seal. Ωστόσο, για άλλες μορφές της νόσου, όπως η νεφρίτιδα του λύκου, μια τέτοια προσέγγιση μπορεί να είναι πιο χρήσιμη, καθώς όλα τα ΑΜΑ που βρέθηκαν είναι ενάντια στο δίκλωνο mtDNA.

Άλλα είδη αυτοάνοσων νόσων, όπως αυτά που επηρεάζουν τους χοληφόρους πόρους του ήπατος, μπορούν να περιλαμβάνουν και AMAs. Η πρωτοπαθής χολαγγειίτιδα της χοληφόρου και η πρωτοπαθής σκληρυντική χολαγγειίτιδα είναι δύο τέτοιες ασθένειες που χαρακτηρίζονται από διαφορετικές μορφές αυτοαντισωμάτων. Η σκληραγωγημένη χολαγγειίτιδα, που υπομένει από το μεγάλο NFL που τρέχει πίσω ο Walter Payton, σχετίζεται με αντιπυρηνικά αντισώματα. Από την άλλη πλευρά, οι πάσχοντες από χολυγρίτιδα έχουν ΑΜΑ έναντι του λιποϊκού που περιέχει την υπομονάδα Ε2 του συμπλόκου πυροσταφυλικής αφυδρογονάσης. Επιπλέον, συχνά έχουν επίσης αντισώματα σε ένζυμα όπως οξειδάση θειώδους και φωσφορυλάση γλυκογόνου που συσχετίζονται συνήθως με μιτοχόνδρια του ήπατος.

Σε αυτό το σημείο, δεν είναι γνωστό ακριβώς πώς και πού παράγονται τα συγκεκριμένα είδη αντισωμάτων. Η ανοσογόνος υπομονάδα Ε2 κανονικά επιπλέει μέσα στο μιτοχονδριακό πλέγμα μαζί με το mtDNA και δεν διαφεύγει συνήθως μέσω οποιουδήποτε διαύλου. Πιθανώς, παρατεταμένα τεμάχια αποικοδομημένων μιτοχονδρίων από τα κύτταρα που λήγουν θα μπορούσαν να συμβάλλουν στον σχηματισμό αντισωμάτων, καθώς θα μπορούσαν να εκτοξευθούν ολόκληρα μιτοχόνδρια από τα κύτταρα.

Ένα σοβαρό πρόβλημα στην προσπάθεια κατανόησης της γενιάς των ΑΜΑ που έχουμε παραβλέψει εδώ μέχρι τώρα είναι το πώς το mtDNA περνάει από την εσωτερική μεμβράνη για να φτάσει στην εξωτερική μεμβράνη VDAC. Ζήτησα από τον Peggy Crow, τον συντάκτη της συνοδευτικής γνωμοδότησης στο κύριο άρθρο, να σχολιάσει την έρευνα στον τομέα αυτό. Σημειώνει ότι παρόλο που η ακριβής απάντηση δεν είναι γνωστή, μελέτες απεικόνισης έχουν αποκαλύψει ένα άλλο σύστημα πόρων που δρα πολύ παράλληλα με το VDAC. Αυτοί οι λεγόμενοι “μακροπορείς BAK / BAX” επιτρέπουν στην εσωτερική μιτοχονδριακή μεμβράνη να πάρει κήλη μέσα στα συστατικά του κυτοσολίου, της διαπερατότητας και της μήτρας των πορθμείων, συμπεριλαμβανομένου του mtDNA.

Δεν έχουμε πει πολλά ακόμη σχετικά με το συστατικό των αντιδραστικών ειδών οξυγόνου της μιτοχονδριακής φλεγμονής που αναφέρθηκε παραπάνω. Υπάρχει ένα άλλο πρόσφατο εύρημα που συνδέει ολιγομερισμό του καναλιού VDAC1 και του ROS. Ειδικότερα, οι συγγραφείς της μελέτης διαπίστωσαν ότι ένα μόριο γνωστό ως λιποξαστίνη-1 προστατεύει τα κύτταρα από την καταστροφή του ROS με μείωση του VDA1 και αποκατάσταση των επιπέδων του ενζύμου GPX4.

Το GPX4 είναι μια μοναδική μορφή σεληνίου που χρησιμοποιεί την υπεροξειδάση της γλουταθειόνης, η οποία προστατεύει ειδικά τα λιπίδια της κυτοσολικής μεμβράνης από οξειδωτική βλάβη. Όταν διακυβεύεται η GPX4, εμφανίζεται μια μοναδική μορφή απόπτωσης γνωστή ως σιδηροπόττωση σε όλο το κύτταρο. Με την παρεμπόδιση του ολιγομερισμού του VDAC1 και όχι του VDAC2 ή 3, η λιπροξαστίνη-1 βρέθηκε να βραχυκυκλώνει το μονοπάτι της σιδηροπτέωσης.

Είναι σημαντικό ότι η λιπροξιστατίνη ανέστειλε επίσης τη συρρίκνωση των μιτοχονδρίων, τη μείωση και τη διάσπαση των κρυστάλλων τους, καθώς και τη ρήξη της εξωτερικής μιτοχονδριακής μεμβράνης, η οποία υποδηλώνει τη σιδηροπτόνωση. Η έλλειψη GPX4 δεν είναι αυτοάνοση ασθένεια, αλλά μάλλον ασθένεια διαφυγής ROS βλάβης και σιδηροπτόζης εντός εξαιρετικά περιορισμένων πληθυσμών κυττάρων. Είναι εξαιρετικά σπάνιο – τόσο σπάνιο, ότι στην πραγματικότητα, όταν ένας ασθενής είχε διαγνωστεί πρόσφατα, ήταν ο μόνος άνθρωπος στον κόσμο που είχε αυτήν την αινιγματική ασθένεια.

Διαβάστε όλες τις τελευταίες Ειδήσεις για την υγεία από την Ελλάδα και τον Κόσμο

Διαβάστε Eπίσης:

Πώς η γενετική παραλλαγή προκαλεί διαφορές στη μαθηματική ικανότητα

Αναζητείται γενετική αλληλουχία επόμενης γενιάς για βαθύτερη κατανόηση του COVID-19

Εντοπίστηκαν 102 γονίδια που σχετίζονται με τον αυτισμό

Εκατόν δύο γονίδια που σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο εκδήλωσης αυτισμού εντόπισε διεθνής επιστημονική ομάδα στη μεγαλύτερη μέχρι σήμερα μελέτη γενετικής αλληλούχισης των διαταραχών του αυτιστικού φάσματος. Σε άρθρο που δημοσιεύεται στο Cell, αναφέρεται χαρακτηριστικά ότι «επιτεύχθηκε μια σημαντική πρόοδος ως προς τη διάκριση των γονιδίων που σχετίζονται με τις διαταραχές αυτιστικού φάσματος από αυτά που […]

Αποκαλύφθηκαν οι γονιδιακές μεταλλάξεις που καθορίζουν το ύψος

Η μεγαλύτερη γενετική μελέτη σε ασιατικό πληθυσμό σχετικά με το ύψος αποκάλυψε πρόσφατα δεκάδες σπάνιες μεταλλάξεις του DNA στους ανθρώπους αυτής της καταγωγής. Τα ευρήματα, που δημοσιεύθηκαν στο Nature Communications, συμπληρώνουν τις γνώσεις των επιστημόνων σχετικά με τις πολύπλοκες αλληλεπιδράσεις μεταξύ των γονιδίων που συμβάλλουν στη φυσιολογική ανάπτυξη και υπογραμμίζουν κάποιες από τις ομοιότητες και […]

Ποιες γενετικές παραλλαγές σχετίζονται με το άγχος

Μια τεράστια ανάλυση γονιδιώματος περίπου 200.000 στρατιωτικών βετεράνων στις ΗΠΑ εντόπισε έξι γενετικές παραλλαγές που σχετίζονται με το άγχος, αναφέρουν ερευνητές από το Yale στο American Journal of Psychiatry. Η νέα μελέτη συμβάλλει περαιτέρω στην πρώτη πειστική μοριακή εξήγηση για το λόγο για τον οποίο συχνά συνυπάρχουν άγχος και κατάθλιψη. “Αυτό είναι το πλουσιότερο σύνολο […]

Η επεξεργασία γονιδίων ικανή να αποτρέψει διαταραχές του εγκεφάλου

Νέα έρευνα σε ποντίκια υποδηλώνει ότι η επεξεργασία γονιδίων θα μπορούσε να αποτρέψει τις αναπτυξιακές διαταραχές του εγκεφάλου. Η επεξεργασία Epigenome είναι ένας τρόπος αλλαγής της έκφρασης ή της ανάγνωσης των γονιδίων χωρίς να αλλοιωθεί ο υποκείμενος κώδικας DNA τους. Μια ομάδα από το πανεπιστήμιο Johns Hopkins στη Βαλτιμόρη, MD, οδήγησε τη μελέτη Nature Communications […]

Το «ανεπιθύμητο DNA» επηρεάζει τον κληρονομικό κίνδυνο καρκίνου

Ο κίνδυνος ενός ατόμου να αναπτύξει καρκίνο επηρεάζεται από γενετικές παραλλαγές σε περιοχές του DNA που δεν κωδικοποιούν πρωτεΐνες, οι οποίες προηγουμένως απορρίφθηκαν ως «σκουπίδια DNA», σύμφωνα με νέα έρευνα που δημοσιεύθηκε στο British Journal of Cancer. Αυτή η νέα μελέτη δείχνει ότι ο κληρονομικός κίνδυνος για καρκίνο δεν επηρεάζεται μόνο από μεταλλάξεις στα βασικά γονίδια […]

Οι γενετικές αλληλουχίες που μας οδηγούν στη γήρανση

Η θεωρία των ελεύθερων ριζών κυριάρχησε στην επιστήμη της γήρανσης στη δεκαετία του 1990 και στις αρχές της δεκαετίας του 2000. Αλλά στη συνέχεια αρκετές μελέτες άρχισαν να αντικρούουν τη θεωρία. Όταν τα ζώα, όπως οι σαλαμάνδρες και τα ποντίκια, είχαν σιωπηλά αντιοξειδωτικά γονίδια (τα αντιοξειδωτικά είναι ουσίες που καταστρέφουν τις ελεύθερες ρίζες), αυτό δεν […]

Νέα γενετική ανάλυση βελτιώνει τη διάγνωση της γνωστικής έκπτωσης

Η αλληλουχία ολόκληρου του γονιδιώματος μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να διαγνώσει την νοητική αναπηρία με μεγαλύτερη ακρίβεια από άλλες μεθόδους γενετικής ανάλυσης, σύμφωνα με ερευνητές της έκθεσης Karolinska Institutet στο επιστημονικό περιοδικό Genome Medicine. Η αλληλουχία ολόκληρου του γονιδιώματος χρησιμοποιώντας αναλυτικά εργαλεία που αναπτύχθηκαν από τους ερευνητές θα εισαχθεί τώρα για κλινική διάγνωση πρώτης γραμμής […]

Γονιδιακή θεραπεία αντιμετωπίζει πολλαπλές ασθένειες

Μια νέα μελέτη από το Wyss στο Πανεπιστήμιο του Χάρβαρντ και το Harvard Medical School (HMS) αναφέρει ότι μία μόνο χορήγηση ενός αδενο-συναφούς ιού (AAV) -με βάση γονιδιακή θεραπεία που συνδυάζει τρία γονίδια  μακροζωίας πετυχαίνει σημαντική βελτίωση ή πλήρη αναστροφή πολλαπλών ασθενειών  που σχετίζονται με την ηλικία, υποδηλώνοντας ότι μια προσέγγιση σε επίπεδο συστημάτων για […]