Ιογενής Λοίμωξη: Γιατί ορισμένοι άνθρωποι εμφανίζουν λίγα συμπτώματα, ενώ άλλοι αρρωσταίνουν σοβαρά, όταν μολύνονται από έναν ιό όπως η γρίπη ή o Sars Covid – 2 ; Η διδακτορική ερευνήτρια Laura Van Eyndhoven προσπάθησε να απαντήσει σε αυτό το ερώτημα εξετάζοντας τα κύτταρα ένα κύτταρο τη φορά. Η έρευνά της παρέχει πολύτιμες πληροφορίες για το πώς τα μεμονωμένα ανοσοποιητικά κύτταρα επηρεάζουν τη συστηματική ανοσία, γεγονός που θα μπορούσε να οδηγήσει σε εξατομικευμένες θεραπείες για τον καρκίνο και τις αυτοάνοσες ασθένειες στο μέλλον. Κάτι που προβληματίζει πολλούς είναι το εύρος των συμπτωμάτων που εμφανίζουν οι διάφοροι άνθρωποι όταν μολύνονται από έναν ιό όπως ο SARS Covid-2. Ορισμένοι αρρωσταίνουν πολύ, ενώ άλλοι εμφανίζουν ελάχιστα ή καθόλου συμπτώματα, παρά το γεγονός ότι η εξέταση είναι θετική για τον ιό. Ποια είναι η αιτία αυτών των διαφορών όσον αφορά τα συμπτώματα; Και τι ρόλο παίζει η συμπεριφορά και η επικοινωνία των μεμονωμένων κυττάρων; Η διδακτορική ερευνήτρια Laura Van Eyndhoven έθεσε ως στόχο να απαντήσει σε αυτά τα ερωτήματα και σε άλλα, εξετάζοντας τον τρόπο με τον οποίο συμπεριφέρονται τα μεμονωμένα κύτταρα όταν μολύνονται από έναν ιό.
Το φαινόμενο ντόμινο
“Όταν ένας ιός εισβάλλει, μόνον ένα μικρό κλάσμα των μολυσμένων κυττάρων, οι λεγόμενοι πρώτοι ανταποκριτές, ενημερώνουν τα άλλα κύτταρα γύρω τους ότι έχουν μολυνθεί. Με άλλα λόγια, οι πρώτοι ανταποκριτές παίζουν έναν ιδιαίτερο ρόλο στο να ενημερώνουν τον οργανισμό όταν δέχεται επίθεση”, λέει η Van Eyndhoven, η οποία ολοκλήρωσε τη διδακτορική της έρευνα στην ομάδα Ανοσομηχανικής υπό την επίβλεψη των Jurjen Tel και Carlijn Bouten. Για να ενημερώσουν τα μη μολυσμένα κύτταρα και τα τόσο σημαντικά κύτταρα του ανοσοποιητικού ότι το σώμα δέχεται επίθεση, οι πρώτοι ανταποκριτές παράγουν πρωτεΐνες σηματοδότησης γνωστές ως ιντερφερόνες τύπου Ι (εν συντομία IFN-Is). “Η παραγωγή IFN-Is είναι ένα κρίσιμο βήμα όταν πρόκειται για την εκκαθάριση μιας ιογενούς λοίμωξης”, σημειώνει ο van Eyndhoven. “Αυτό συμβαίνει επειδή τα κύτταρα που παράγουν πρώτα IFN-Is ξεκινούν την παραγωγή IFN-Is σε άλλα κύτταρα, συμπεριλαμβανομένων των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος. Είναι κάτι σαν φαινόμενο ντόμινο”.
Αποφύγετε την καταιγίδα κυτταροκινών
Η επικοινωνία με τη χρήση ιντερφερονών είναι κρίσιμη, αλλά η επικοινωνία μεταξύ των ανοσοποιητικών κυττάρων σχετικά με την παραγωγή της σωστής ποσότητας ιντερφερονών είναι επίσης σημαντική. “Αν παράγονται πάρα πολλές IFN-Is τότε αυξάνονται οι πιθανότητες να αναπτύξει κάποιος μια αυτοάνοση ασθένεια, αλλά αν παράγεται πολύ λίγη θα μπορούσε να οδηγήσει σε ανεπιτυχή κάθαρση των ιών”, λέει η Van Eyndhoven.
Πώς λειτουργούν τότε τα πράγματα με μια ιογενή λοίμωξη όπως η COVID-19; Εξηγεί η Van Eyndhoven: “Η ασθένεια που προκαλείται από την ασθένεια COVΙV είναι η πιο επικίνδυνη από τις ασθένειες που προκαλούνται από την ασθένεια. “Μόλις μολυνθούν με COVID-19, είναι ζωτικής σημασίας τα κύτταρα να αρχίσουν γρήγορα να παράγουν IFN-Is, καθώς αυτό επιταχύνει τη διαδικασία εκκαθάρισης της λοίμωξης. Εάν η διαδικασία αυτή καθυστερήσει και χρειαστεί πολύς χρόνος για να αρχίσουν τα κύτταρα να παράγουν IFN-Is, ο ιός μπορεί να πολλαπλασιαστεί ελεύθερα, οδηγώντας σε υψηλό ιικό φορτίο και σε καταστροφική υπέρβαση της παραγωγής IFN-Is. Αυτό οδηγεί στις λεγόμενες καταιγίδες κυτταροκινών (ανεξέλεγκτη φλεγμονή που οδηγεί σε σοβαρές απειλητικές για τη ζωή καταστάσεις) και σε χρόνια φλεγμονή”.
Ένα κύτταρο τη φορά
Τα διαφορετικά συμπτώματα που παρουσιάζουν τα άτομα όταν μολύνονται από ιούς, όπως η γρίπη ή ο Sars COVID-2, υποτίθεται ότι αποδίδονται στους διαφορετικούς ρυθμούς αρχικής παραγωγής ιντερφερόνης από ένα μικρό κλάσμα κυττάρων σε όλα τα άτομα. “Θα μπορούσε να ισχύει ότι εκείνοι που αναπτύσσουν σοβαρά συμπτώματα κατά τη μόλυνση έχουν “τεμπέλικα” κύτταρα πρώτης ανταπόκρισης”, παρατηρεί η Van Eyndhoven. Πώς μπορεί λοιπόν να μελετηθεί αυτό λεπτομερώς; “Χάρη στις πρόσφατες εξελίξεις, διαθέτουμε πλέον την τεχνολογία για να μελετήσουμε τη συμπεριφορά μεμονωμένων ανοσοποιητικών κυττάρων και να χειραγωγήσουμε τη συμπεριφορά τους. Με άλλα λόγια, μπορούμε να μελετήσουμε τα κύτταρα ένα κύτταρο τη φορά”, λέει η van Eyndhoven. “Και για την έρευνά μου στράφηκα σε πειράματα με πρωτογενή ανοσοποιητικά κύτταρα, που απομονώθηκαν τόσο από υγιείς δότες όσο και από ασθενείς με αυτοάνοσα νοσήματα. Με τη σειρά τους, τα υπολογιστικά μοντέλα μας επέτρεψαν να ερμηνεύσουμε τα εργαστηριακά αποτελέσματα”. Για τη μελέτη μεμονωμένων ανοσοκυττάρων στο εργαστήριο, ο Van Eyndhoven χρησιμοποίησε συσκευές μικρορευστοποίησης. “Μπόρεσα να μελετήσω και να ενεργοποιήσω μεμονωμένα ανοσοκύτταρα σε σταγονίδια των πικολιτρών, κάτι που ήταν πρακτικά αδύνατο στο παρελθόν. Αυτό παρείχε πληροφορίες για το πώς ένα μεμονωμένο κύτταρο επικοινωνεί με κύτταρα που μπορεί να βρίσκονται κοντά”. Τα πειράματα μικρορευστοποίησης μπορεί να βοήθησαν στην κατανόηση της συμπεριφοράς μεμονωμένων κυττάρων, αλλά αποδείχθηκε πολύ δύσκολο για την Van Eyndhoven και τους συνεργάτες της να μελετήσουν τις ίδιες συμπεριφορές σε περιβάλλον in vivo. “Τότε ήταν που στραφήκαμε στη μοντελοποίηση στον υπολογιστή, καθώς τα μοντέλα μπορούν να προσεγγίσουν ένα μεγάλο κυτταρικό σύστημα, ενώ ταυτόχρονα λαμβάνουν υπόψη διάφορα πράγματα, όπως αλληλεπιδρώντα μόρια, πολύπλοκους ιστούς, ακόμη και τον ασθενή”.
Η μοίρα των κυττάρων που ανταποκρίνονται πρώτα
Συνδυάζοντας τη μικρορευστομηχανική με τη μοντελοποίηση στον υπολογιστή, η Van Eyndhoven μπόρεσε να μελετήσει την παραγωγή ιντερφερόνης σε μεμονωμένα κύτταρα και να συγκρίνει τα αποτελέσματα με περιπτώσεις μεγάλων ομάδων κυττάρων. Η ίδια και οι συνεργάτες της έκαναν μια εντυπωσιακή ανακάλυψη σχετικά με την τύχη των κυττάρων που ανταποκρίνονται πρώτα, η οποία θα μπορούσε να αποτελέσει σημαντικό εύρημα όσον αφορά τη βελτίωση των στοχευμένων θεραπειών με IFN-Is. “Μόνο το 1% έως 3% των κυττάρων είναι κύτταρα πρώτης ανταπόκρισης – τα πρώτα κύτταρα που παράγουν IFN-Is μετά τη μόλυνση. Ωστόσο, τα κύτταρα πρώτης ανταπόκρισης δεν αρχίζουν τυχαία να παράγουν IFN-Is κατά τη μόλυνση, όπως υποτίθεται στο παρελθόν. Αντίθετα, η έρευνά μου δείχνει ότι αυτά τα κύτταρα είναι προορισμένα να είναι πρώτοι ανταποκριτές. Η μοίρα τους είναι σε μεγάλο βαθμό προκαθορισμένη”.
Μελλοντικό όραμα
Οι γνώσεις που αποκτήθηκαν στην έρευνα της Van Eyndhoven αποτελούν το εφαλτήριο για την κατανόηση των βασικών αρχών του τρόπου με τον οποίο τα μεμονωμένα κύτταρα εκτελούν συλλογικά λειτουργίες σε επίπεδο συστήματος και πώς μπορούν να χειραγωγηθούν για θεραπευτικές θεραπείες. “Φαντάζομαι ένα μέλλον όπου οι εξατομικευμένες θεραπείες θα στοχεύουν σε ανώμαλα προφίλ έκκρισης κυτταροκινών (όπου μεμονωμένα κύτταρα λαμβάνουν λανθασμένες αποφάσεις), όπως παρατηρείται σε πολλές αυτοάνοσες ασθένειες”, λέει η Van Eyndhoven.