Οι νευροεκφυλιστικές διαταραχές όπως το Αλτσχάιμερ και η νόσος του Πάρκινσον σχετίζονται με άτυπες πρωτεΐνες που σχηματίζουν μπερδέματα στον εγκέφαλο, σκοτώνοντας τους νευρώνες. Οι νευροβιολόγοι στο EPFL έχουν τώρα εντοπίσει μερικούς βασικούς μηχανισμούς στους οποίους βασίζεται ο σχηματισμός αυτών των μπερδεμάτων. Οι ερευνητές μπόρεσαν επίσης να εξετάσουν την ευπάθεια των κυττάρων νωρίς στον νευροεκφυλισμό, όταν οι νευρώνες αποσυνδέονται μεταξύ τους. Το έργο τους μπορεί να βοηθήσει στην ανάπτυξη νέων θεραπειών για νευροεκφυλιστικές ασθένειες.
Πρωτεΐνες και νευρώνες εγκεφάλου
«Εάν μπορούμε να σταματήσουμε ή να επιβραδύνουμε την πρώιμη αποσύνδεση των νευρώνων, μπορεί να επιβραδύνουμε τα επόμενα βήματα που συμβαίνουν καθώς οι νευρώνες αρχίζουν να εκφυλίζονται», λέει ο ανώτερος συγγραφέας της μελέτης Brian McCabe, διευθυντής του Εργαστηρίου Νευρικής Γενετικής και Νοσημάτων και καθηγητής στο το EPFL School of Life Sciences. Η ομάδα του McCabe κατασκεύασε ενήλικες Drosophila (μύγα φρούτων) για να εκφράσουν το ανθρώπινο Tau, μια πρωτεΐνη που εμπλέκεται στη νόσο του Αλτσχάιμερ και σε άλλες διαταραχές που οδηγούν σε άνοια. Οι μύγες που εκφράζουν ανθρώπινο Tau είχαν μικρότερη διάρκεια ζωής από τους ελέγχους, διαπίστωσαν οι ερευνητές.
Για να αξιολογήσει την επίδραση του ανθρώπινου Tau στον εγκέφαλο, η ομάδα χρησιμοποίησε μια σειρά γενετικών, μικροσκοπικών και υπολογιστικών τεχνολογιών που επέτρεψαν την ακριβή απεικόνιση μεμονωμένων νευρώνων. Η μελέτη είναι από τις πρώτες του είδους της που εξέτασε τον νευροεκφυλισμό σε επίπεδο ενός νευρώνα στο πλαίσιο ενός εγκεφάλου ενηλίκου. Σε σύγκριση με τους ελέγχους, οι μύγες που εκφράζουν το ανθρώπινο Tau έδειξαν σημαντική απώλεια συνάψεων ή συνδέσεων μεταξύ νευρώνων. Σε αυτά τα ζώα, οι άξονες των νευρώνων – τα μακριά, λεπτά μέρη του κυττάρου που διεξάγουν ηλεκτρικές ώσεις – συρρικνώθηκαν και συρρικνώθηκαν. «Μέχρι τη στιγμή που ο άξονας αποσύρθηκε, οι νευρώνες δεν ήταν πλέον μέρος ενός λειτουργικού κυκλώματος», λέει ο McCabe. «Πρέπει να επέμβουμε σε αυτά τα πολύ πρώιμα στάδια, γιατί όταν οι νευρώνες πεθαίνουν, η μάχη έχει ήδη χαθεί». Περαιτέρω πειράματα έδειξαν ότι η απώλεια ενός συμπλέγματος πρωτεϊνών που ονομάζεται ρετρομερές, το οποίο μπορεί να μεταλλαχθεί σε άτομα με νόσο του Πάρκινσον, επιταχύνει τον νευροεκφυλισμό.
Στο κύτταρο, το ρετρομερές δρα σαν ένα σύστημα ανακύκλωσης, σώζοντας τις πρωτεΐνες από τη διάσπαση και τη διακίνηση τους πίσω στην επιφάνεια του κυττάρου. Ο αποκλεισμός της δραστηριότητας του συμπλέγματος ρετρομερούς είχε ως αποτέλεσμα αυξημένα επίπεδα μιας βραχυμένης μορφής Tau που επιδεινώνει τη νευροτοξικότητα, διαπίστωσαν οι ερευνητές. Ο McCabe και οι συνεργάτες του υπέθεσαν ότι όταν η δραστηριότητα του ρετρομερούς μειώνεται, οι πρωτεΐνες Tau παραμένουν για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα μέσα στο κύτταρο, όπου «κόβονται» από εξειδικευμένα ένζυμα που ονομάζονται κασπάσες. Πράγματι, η αναστολή της παραγωγής της βραχυμένης μορφής του Tau θα μπορούσε να σταματήσει την απώλεια συνάψεων και αξόνων.
Τα ευρήματα, τα οποία δημοσιεύθηκαν στο Nature Communications στις 27 Αυγούστου, υποδηλώνουν ότι η μείωση της δραστηριότητας των ρετρομερών επιβραδύνει τη διακίνηση του Tau. Αυτή η «κυκλοφοριακή συμφόρηση» επιτρέπει στις κασπάσεις να κόψουν το Tau στη μικρότερη μορφή που μπορεί να βλάψει τους νευρώνες. Ο εντοπισμός φαρμάκων που ενισχύουν τη διακίνηση του Tau μπορεί να βοηθήσει στη μείωση της νευροτοξικότητας, λέει ο McCabe. Εάν η συντομευμένη μορφή του Tau είναι διαγνωστικός δείκτης για εγκεφάλους που έχουν προσβληθεί από τη νόσο του Αλτσχάιμερ και τη νόσο του Πάρκινσον, τα επίπεδα αυτής της άτυπης πρωτεΐνης θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν στον έλεγχο φαρμάκων ως υποκατάστατο για την αποτελεσματικότητα του φαρμάκου. Η ομάδα του McCabe συνεχίζει να εργάζεται για την κατανόηση των πρώιμων βημάτων στον νευροεκφυλισμό – μια προσέγγιση που θα μπορούσε να βοηθήσει να ρίξει φως στους βασικούς μηχανισμούς που προκαλούν νόσο.