Οι επιστήμονες του Εθνικού Πανεπιστημίου της Σιγκαπούρης (NUS) ανακάλυψαν ότι η αποφυγή της απόπτωσης είναι βασικός μοχλός της αντοχής στα φάρμακα σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα οξεία μυελογενή λευχαιμία (AML), έναν τύπο επιθετικού καρκίνου του αίματος. Τα αποτελέσματα αναμένεται να συμβάλουν στον εντοπισμό αποτελεσματικών φαρμάκων για τη θεραπεία ασθενών με υποτροπή. Επί δεκαετίες κλινικής ογκολογικής πρακτικής έχει δείξει ότι η θεραπεία ασθενών με καρκίνο σε περίπτωση υποτροπής είναι όλο και πιο δύσκολη. Οι ασθενείς που υποτροπιάζουν όχι μόνο γίνονται ανθεκτικοί στη θεραπεία που λαμβάνουν, αλλά και σε πολλούς άλλους παράγοντες μέσω ενός φαινομένου που ονομάζεται επίκτητη αντοχή σε πολλά φάρμακα – μια κύρια αιτία αποτυχίας της θεραπείας.
Πέρα από τις γενετικές μεταλλάξεις, αξιόπιστα στοιχεία και διαθέσιμα μοντέλα, ιδιαίτερα in vivo, φαίνονται ανεπαρκή για να εξηγήσουν την εμφάνιση ανθεκτικότητας σε πολλά φάρμακα. Η ερευνητική ομάδα με επικεφαλής τον επίκουρο καθηγητή Shruti BHATT από το Τμήμα Φαρμακευτικής και Φαρμακευτικών Επιστημών, NUS, εντόπισε τον πιθανό μηχανισμό πίσω από την αντοχή σε πολλά φάρμακα σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα ΟΜΛ. Τόνισαν επίσης την αποτελεσματικότητα μιας τεχνικής, που ονομάζεται δυναμικό προφίλ BH3 (DBP), στον εντοπισμό αντικαρκινικών φαρμάκων ικανών να στοχεύουν τα υποτροπιάζοντα κύτταρα λευχαιμίας.
Η τεχνική είναι σε θέση να μετρήσει την αύξηση της μιτοχονδριακής εκκίνησης, η οποία σημαίνει υψηλότερη πιθανότητα για προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο που ονομάζεται απόπτωση. Πρόκειται για μια συνεργασία με τον Δρ. Anthony LETAI από το Dana-Farber Cancer Institute, Ηνωμένες Πολιτείες Αμερικής. Τα ευρήματα της έρευνας δημοσιεύτηκαν στο περιοδικό Blood Cancer Discovery. Η ερευνητική ομάδα καθιέρωσε in vivo μοντέλα επίκτητης αντοχής σε ένα φάσμα κλινικά σχετικών αντικαρκινικών φαρμάκων χρησιμοποιώντας μοντέλα ξενομοσχευμάτων που προέρχονται από ασθενείς (PDX). Στη συνέχεια, διεξήγαγαν μια περιεκτική ανάλυση που περιελάμβανε γονιδιωματική, μεταγραφική και λειτουργικές μελέτες για ανθεκτικά στα φάρμακα μοντέλα.
Περιέργως, οι έρευνές τους αποκάλυψαν ένα κοινό σημείο αντίστασης που προκαλείται από διάφορα φάρμακα: τα μιτοχόνδρια. Παρατήρησαν μείωση της μιτοχονδριακής αποπτωτικής εκκίνησης, ένα φαινόμενο που συνδέεται με μειωμένη τάση για κυτταρικό θάνατο σε όλα τα μοντέλα τους. Αυτό το εύρημα υποδηλώνει ότι η μείωση της μιτοχονδριακής αποπτωτικής εκκίνησης είναι ένας θεμελιώδης μηχανισμός που βασίζεται στην αντίσταση σε πολλά φάρμακα που παρατηρείται σε κλινικές συνθήκες, ανεξάρτητα από τον τύπο θεραπείας και το γενετικό υπόβαθρο του αρχικού όγκου.
Ο καθηγητής Bhatt είπε, «Ένα βασικό εύρημα ήταν ότι η μείωση της μιτοχονδριακής αποπτωτικής εκκίνησης συνοδεύει την επίκτητη αντίσταση σε μια ευρεία ποικιλία παραγόντων, υποδεικνύοντάς την ως μηχανισμό για την επίκτητη πολλαπλή αντίσταση που παρατηρείται στην κλινική». «Ένας τρόπος για την καταπολέμηση της αντοχής σε πολλά φάρμακα είναι η ανάπτυξη ευρέως αποτελεσματικών προγνωστικών βιοδεικτών για τον εντοπισμό φαρμάκων με νέα ή επίμονη δραστηριότητα σε ανθεκτικούς όγκους», πρόσθεσε ο καθηγητής Bhatt.
Για να αντιμετωπίσουν αυτήν την πρόκληση, οι ερευνητές χρησιμοποίησαν το δυναμικό προφίλ BH3 (DBP), μια τεχνική που περιλαμβάνει βραχυπρόθεσμη θεραπεία κυττάρων λευχαιμίας που προέρχεται από ανθεκτικά στη θεραπεία προκλινικά μοντέλα με μια ομάδα κλινικά σχετικών φαρμάκων. Στη συνέχεια μετράται η μιτοχονδριακή αποπτωτική σηματοδότηση για τον προσδιορισμό φαρμάκων ικανών να υπερνικήσουν την αντίσταση. Οι ερευνητές εφάρμοσαν το DBP σε 22 διαφορετικά μοντέλα PDX της ΟΜΛ και αυτή η προσέγγιση έδειξε αξιοσημείωτη ακρίβεια στην πρόβλεψη της in vivo αποτελεσματικότητας φαρμάκων με διαφορετικούς μηχανισμούς δράσης. Η ικανότητα του DBP να εντοπίζει αποτελεσματικά εκμεταλλεύσιμα τρωτά σημεία ανοίγει το δρόμο για την ανάπτυξη στοχευμένων in vivo θεραπευτικών στρατηγικών.