Το Notch είναι ένα από τα συχνότερα μεταλλαγμένα γονίδια στη χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία (CLL), τη συνηθέστερη λευχαιμία σε ενήλικες στις Ηνωμένες Πολιτείες. Συχνά επίσης μεταλλάσσεται σε άλλους κοινούς όγκους Β λεμφοκυττάρων, όπως στο λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα.
Ωστόσο, ο ρόλος του Notch σε αυτούς τους καρκίνους ήταν αβέβαιος. Τώρα, μια συνεργατική προσπάθεια μεταξύ ερευνητών της Ιατρικής Σχολής Perelman στο Πανεπιστήμιο της Πενσυλβανία και της Ιατρικής Σχολής του Χάρβαρντ παρέχει νέες ιδέες για το πώς το Notch οδηγεί στην ανάπτυξη των καρκίνων των Β λεμφοκυττάρων. Οι ερευνητές αναφέρουν τα ευρήματά τους σε πρόσφατη δημοσίευση στην επιστημονική επιθεώρηση Cell Reports.
Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι σε όγκους Β-λεμφοκυττάρων, οι μεταλλαγμένες εκδοχές της πρωτεΐνης Notch κατευθύνουν άμεσα την έκφραση του γονιδίου Myc και πολλών άλλων γονιδίων που συμμετέχουν στις οδούς σηματοδότησης των Β λεμφοκυττάρων. Το Myc είναι ένα κρίσιμο γονίδιο για τη ρύθμιση του πολλαπλασιασμού των κυττάρων και την επιβίωση, δραστηριότητες που πραγματοποιεί ρυθμίζοντας την έκφραση άλλων γονιδίων που εμπλέκονται στον κυτταρικό μεταβολισμό. Οι οδοί σηματοδότησης των Β λεμφοκυττάρων είναι οι τρέχοντες στόχοι διαφόρων θεραπειών που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία κακοηθειών των Β λεμφοκυττάρων όπως η CLL.
“Μια σημαντική συνέπεια με κλινική σημασία αυτής της έρευνας είναι ότι ελπίζουμε με τον συνδυασμό των αναστολέων Notch με αγωγές που στοχεύουν τη σηματοδότηση των Β λεμφοκυττάρων να μπορούμε να αντιμετωπίσουμε καλύτερα αυτούς τους καρκίνους των Β -κυττάρων”, δήλωσε ο κύριος συγγραφέας Warren Pear, MD, PhD, καθηγητής Παθολογίας και Εργαστηριακής Ιατρικής στο Πανεπιστήμιο της Πενσυλβανία.
“Αν και αυτό ισχύει για πολλούς μεταγραφικούς παράγοντες, είναι δύσκολο να αναπτυχθούν αγωγές που στοχεύουν άμεσα τη πρωτεΐνη Myc. Μια εναλλακτική προσέγγιση μπορεί να είναι η στόχευση των πρωτεϊνών που ρυθμίζουν την έκφραση του Myc”. Συγκεκριμένα, πολλαπλοί αναστολείς Notch βρίσκονται σε διάφορα στάδια κλινικής ανάπτυξης ως πιθανές θεραπείες καρκίνου. Ο μηχανισμός που χρησιμοποιείται από το Notch για τη ρύθμιση του Myc στα Β κύτταρα είναι διαφορετικός από τον μηχανισμό που χρησιμοποιείται σε άλλους κυτταρικούς τύπους, όπως στα Τ κύτταρα, όπου το Notch ρυθμίζει επίσης το Myc. Η ομάδα διαπίστωσε ότι το Notch χρησιμοποιεί διαφορετικούς ρυθμιστικούς διακόπτες στο γονιδίωμα, που ονομάζονται ενισχυτές, σε διαφορετικούς τύπους κυττάρων.
Ένα άλλο εύρημα ήταν η άμεση σύνδεση μεταξύ Notch και γονιδίων που εμπλέκονται σε άλλες οδούς σηματοδότησης των Β κυττάρων. Για παράδειγμα, το Notch ενεργοποιεί γονίδια που εμπλέκονται στη σηματοδότηση του υποδοχέα των Β κυττάρων, ο οποίος είναι καθιερωμένος στόχος αγωγής σε αυτούς τους καρκίνους των Β κυττάρων. Η πρόκληση τώρα θα είναι να κατανοηθεί τι μπορεί να σημαίνει αυτό για τη θεραπεία ασθενών με λευχαιμίες και λεμφώματα Β-κυττάρων που ενεργοποιούνται με Notch.