Η νόσος του Χάντινγτον ή χορεία του Χάντινγτον (HD) είναι νευροεκφυλιστική γενετική διαταραχή που επηρεάζει τον συντονισμό των μυών και οδηγεί σε γνωστική εξασθένιση και άνοια. Συνήθως γίνεται έκδηλη στη μέση ηλικία.
Ερευνητές από το Πανεπιστήμιο του Άμστερνταμ και το Τμήμα Νευροβιολογίας του Ινστιτούτου Karolinska ανακοινώνουν τη δημοσίευση ενός άρθρου στην επιστημονική επιθεώρηση Translational Neurodegeneration με τίτλο Μηχανισμοί RNAi στη θεραπεία της νόσου του Huntington: siRNA έναντι shRNA. Μετά από πολλά χρόνια ανάπτυξης, τα θεραπευτικά RNAi πλησιάζουν στην κλινική εφαρμογή. Υπάρχουν διάφορες παραλλαγές για τα θεραπευτικά RNAi, όπως αντινοηματικά ολιγονουκλεοτίδια (ASO), RNA short-hairpin (shRNA), μικρό παρεμβαλλόμενο RNA (siRNA) κ.α.
Το άρθρο των ερευνητών στοχεύει να απαντήσει στο ερώτημα γιατί τα θεραπευτικά RNAi για διαταραχές επαναλαμβανόμενων νουκλεοτιδίων (ειδικά για την HD έχουν χάσει την αίγλη τους τα τελευταία χρόνια. Μετά από έντονο ενθουσιασμό, αυτές οι θεραπείες παρεμποδίστηκαν από προβλήματα όπως η μοριακή σταθερότητα, η δοσολογία και ο μεταγραφικός έλεγχος του γονιδιακού θεραπευτικού κατασκευάσματος.
«Συγκρίναμε διάφορες θεραπευτικές μεθόδους βασισμένες σε RNAi που είναι διαθέσιμες για τη θεραπεία της HD και προσφέραμε μηχανιστικές προτάσεις για το πώς να ξεπεράσουμε τα σημερινά εμπόδια στην κλινική ανάπτυξη. Ένα βασικό πρόβλημα έχει αποδειχθεί ότι έγκειται στο επίπεδο έκφρασης των κατασκευών shRNA (τον σαφή πρωτοπόρο μεταξύ των ASO, siRNAs και άλλων μεθόδων χάρη στη διάρκεια έκφρασης και την ευκολία παράδοσης με αδενοϊούς και έχουν ήδη εγκριθεί από τον ευρωπαϊκό [EMΕA] και αμερικανικό [FDA] οργανισμό φαρμάκων) και στη διαμόρφωση της έκφρασης της κατασκευής ώστε να αποφευχθούν αποτελέσματα εκτός στόχου “, δήλωσε ο Franco Cortese, συν-συγγραφέας του άρθρου.
Οι ερευνητές ανέλυσαν τα διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με τα επίπεδα επιδράσεων εκτός στόχου που σχετίζονται με το siRNA έναντι shRNA, εξέτασαν αναδυόμενες στρατηγικές για τη μείωση των επιδράσεων εκτός στόχου σε θεραπείες shRNA και πρότειναν νέες μεθόδους ελέγχου της έκφρασης shRNA, ιδιαίτερα μέσω της χρήσης αρνητικών ανατροφοδοτούμενων υποκινητών.
“Προτείνουμε δύο νέους μηχανισμούς ανάδρασης που ενεργοποιούν την δομή έκφρασης στοιχειομετρικά με μεταλλαγμένη έκφραση της Huntingtin, μόνο κατά τη διάρκεια της αυτοφαγίας και της λυσοσωματικής βιογένεσης που προκαλείται από συσσωμάτωση. Τα συστήματα ανατροφοδότησης χρησιμοποιούνται τόσο στη συνθετική βιολογία όσο και σε μη-συνθετικά φυσικά βιολογικά συστήματα », δήλωσε ο Sebastian Aguiar, κύριος συγγραφέας της μελέτης.