Συνδυασμός Φαρμάκων: Παρά την υπόσχεση των νέων φαρμάκων που προάγουν το θάνατο των καρκινικών κυττάρων σε άτομα με οξεία μυελογενή λευχαιμία, τα λευχαιμικά κύτταρα συχνά υιοθετούν χαρακτηριστικά που τους επιτρέπουν να αποφεύγουν τις επιδράσεις των φαρμάκων μέσα σε ένα χρόνο. Τώρα, νέα έρευνα με τη χρήση δειγμάτων ανθρώπινων ιστών και μοντέλων ποντικών διαπίστωσε ότι η αντίσταση των λευχαιμικών κυττάρων σε ένα ευρέως συνταγογραφούμενο φάρμακο που ονομάζεται venetoclax εμφανίζεται λόγω της ταχείας αύξησης της διάσπασης και του κύκλου εργασιών των μιτοχονδρίων, δομών στο εσωτερικό του κυττάρου που βοηθούν στην τροφοδοσία των λειτουργιών του.
Εκτός από τον ρόλο τους στην παραγωγή ενέργειας, τα μιτοχόνδρια λένε επίσης στα κύτταρα να πεθάνουν υπό ορισμένες δυσμενείς συνθήκες. Αυτή η διαδικασία του “προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου” συχνά πηγαίνει στραβά στον καρκίνο. Τα κατεστραμμένα μιτοχόνδρια μπορούν επίσης να υποστούν μια μορφή “αυτοφαγίας” που ονομάζεται μιτοφαγία και τα οποία τα εμποδίζει να στέλνουν “σήματα θανάτου”. Με επικεφαλής επιστήμονες του NYU Langone Health και του Κέντρου Καρκίνου Perlmutter, η μελέτη έδειξε ότι η μιτοφαγία βοηθά τα κύτταρα της λευχαιμίας να αποφύγουν τις φονικές επιδράσεις του venetoclax, ενός φαρμάκου που ανήκει σε μια κατηγορία φαρμάκων γνωστών ως μιμητικά BH3. Δημοσιεύοντας στο περιοδικό Cancer Discovery online στις 24 Απριλίου, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι τα επίπεδα πολλών γονιδίων που σχετίζονται με τη μιτοφαγία ήταν αυξημένα σε 20 δείγματα ασθενών με λευχαιμία σε σύγκριση με φυσιολογικά δείγματα ελέγχου. Το επίπεδο αυτών των γονιδίων ήταν ακόμη υψηλότερο σε δείγματα από ασθενείς με λευχαιμία που είχαν αντίσταση στα φάρμακα σε σχέση με εκείνους τους λευχαιμικούς ασθενείς που δεν είχαν αντίσταση στα φάρμακα. Ιδιαίτερα αξιοσημείωτη ήταν η αυξημένη έκφραση του γονιδίου για το Mitofusin-2 (MFN2), το οποίο κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη-κλειδί στην εξωτερική μιτοχονδριακή μεμβράνη. Περαιτέρω πειράματα με ποντίκια στα οποία μεταμοσχεύθηκε μυελός των οστών από ασθενείς με οξεία μυελοειδή λευχαιμία έδειξαν ότι το φάρμακο χλωροκίνη, ένας γνωστός αναστολέας της μιτοφαγίας, αποκατέστησε την ικανότητα του venetoclax να σκοτώνει τα καρκινικά κύτταρα. “Η υπερνίκηση της αντίστασης στα μιμητικά φάρμακα BH3, όπως το venetoclax, έχει μοναδική κλινική σημασία, επειδή τα φάρμακα αυτά χρησιμοποιούνται συχνά για τη θεραπεία ατόμων με οξεία μυελογενή λευχαιμία”, δήλωσε η επικεφαλής της μελέτης Χριστίνα Γλύτσου, Ph.D., πρώην μεταδιδακτορική ερευνήτρια στην Ιατρική Σχολή NYU Grossman και τώρα επίκουρη καθηγήτρια στο Πανεπιστήμιο Rutgers. “Η οξεία μυελογενής λευχαιμία είναι γνωστό ότι είναι δύσκολο να αντιμετωπιστεί, με λιγότερο από το ένα τρίτο των πασχόντων να ζουν περισσότερο από πέντε χρόνια μετά τη διάγνωσή τους, οπότε είναι σημαντικό να μεγιστοποιηθεί ο αντίκτυπος των υφιστάμενων θεραπειών”, δήλωσε ο συν-επικεφαλής της μελέτης Xufeng Chen, Ph.D., καθηγητής στο Τμήμα Παθολογίας της Σχολής NYU Grossman. “Τα προκλινικά ευρήματά μας υποδηλώνουν ότι ο συνδυασμός μιμητικών BH3 όπως το venetoclax είτε με αναστολείς της MFN2 είτε με γενικούς αναστολείς της μιτοφαγίας θα μπορούσε ενδεχομένως να χρησιμεύσει ως μελλοντική θεραπεία για την οξεία μυελοειδή λευχαιμία, καθώς οι τρέχουσες φαρμακευτικές θεραπείες έχουν σταματήσει λόγω της ανθεκτικότητας στα φάρμακα”, δήλωσε ο επικεφαλής ερευνητής της μελέτης Iannis Aifantis, Ph.D.
Ο Aifantis, καθηγητής Hermann M. Biggs και πρόεδρος του Τμήματος Παθολογίας στο NYU Grossman και Perlmutter, λέει ότι η ερευνητική ομάδα σχεδιάζει να ετοιμάσει μια κλινική δοκιμή για να ελέγξει εάν η χλωροκίνη, όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με το venetoclax, αποτρέπει την αντίσταση στα φάρμακα σε άτομα με οξεία μυελογενή λευχαιμία. Μιλώντας για άλλα αποτελέσματα της μελέτης, οι ερευνητές λένε ότι όχι μόνο διαπίστωσαν ότι η MFN2 ήταν υπερβολικά ενεργή σε άτομα με ανθεκτική στα φάρμακα νόσο, αλλά και ότι τα καρκινικά κύτταρα που εκτέθηκαν σε παρόμοιες ενώσεις που προκαλούν τον κυτταρικό θάνατο παρουσίασαν διπλασιασμό των ποσοστών μιτοφαγίας. Πρόσθετες δοκιμές σε καρκινικά κύτταρα που κατασκευάστηκαν ώστε να μην έχουν MFN2 έδειξαν αυξημένη ευαισθησία σε φάρμακα παρόμοια με το venetoclax σε σύγκριση με κύτταρα που είχαν λειτουργικό MFN2. Η νέα μελέτη και προηγούμενες έρευνες της ομάδας που έδειξαν παραμορφωμένα μιτοχόνδρια σε λευχαιμικά κύτταρα ανθεκτικά στα φάρμακα επιβεβαίωσαν ότι η αυξημένη μιτοφαγία ήταν η πηγή του προβλήματος. Η οξεία μυελοειδής λευχαιμία, η πιο κοινή μορφή λευχαιμίας ενηλίκων, προέρχεται από τα κύτταρα του μυελού των οστών και περιλαμβάνει την ταχεία συσσώρευση ανώμαλων κυττάρων του αίματος. Ο καρκίνος του αίματος έχει ως αποτέλεσμα τον θάνατο περισσότερων από 11.500 Αμερικανών ετησίως. Οι τρέχουσες θεραπείες περιλαμβάνουν χημειοθεραπεία και έναν περιορισμένο αριθμό στοχευμένων φαρμακευτικών θεραπειών. Η μεταμόσχευση μυελού των οστών έχει επίσης χρησιμοποιηθεί όταν οι άλλες επιλογές αποτυγχάνουν.