COVID-19: Η συνεχιζόμενη πανδημία COVID-19, που προκαλείται από τον ιό SARS-CoV-2, έχει καταστρέψει ολόκληρο τον κόσμο. Ενώ το πρόγραμμα εμβολιασμού εξελίσσεται, οι φαρμακευτικές θεραπείες για την COVID-19 εξακολουθούν να είναι εξαιρετικά σημαντικές για όσους μολύνονται. Τώρα, μια ομάδα του Ιατρικού και Οδοντιατρικού Πανεπιστημίου του Τόκιο (TMDU), του Εθνικού Κέντρου για την Παγκόσμια Υγεία και Ιατρική (NCGM), του Πανεπιστημίου Tohoku, του NCI/NIH και του Πανεπιστημίου Kumamoto σχεδίασε και συνέθεσε ενώσεις που έχουν τη δυνατότητα να αποτελέσουν νέα φάρμακα που στοχεύουν τον ιό SARS-CoV-2. Ο ιός SARS-CoV-2 περιέχει ένα ένζυμο που ονομάζεται “κύρια πρωτεάση” ή Mpro, το οποίο διασπά άλλες πρωτεΐνες που κωδικοποιούνται στο γονιδίωμα του SARS-CoV-2 στο πλαίσιο της ιικής δραστηριότητας και του πολλαπλασιασμού. Το Mpro είναι ένας σημαντικός και ελκυστικός στόχος για τα φάρμακα που θεραπεύουν την COVID-19, επειδή είναι αφενός απαραίτητο για την αντιγραφή του ιού και αφετέρου πολύ διαφορετικό από οποιοδήποτε ανθρώπινο μόριο, οπότε τα φάρμακα που στοχεύουν το Mpro είναι πιθανό να έχουν λίγες παρενέργειες και να είναι πολύ αποτελεσματικά.
Κατά τη δοκιμή μιας ομάδας ενώσεων που είναι γνωστό ότι έχουν ανασταλτική δράση έναντι του SARS-CoV, του ιού που ευθύνεται για το ξέσπασμα του SARS το 2002, η ομάδα εντόπισε μια ένωση με την ονομασία 5h/YH-53 που παρουσίασε κάποια δραστικότητα αναστολής του SARS-CoV-2 Mpro, αλλά ήταν αναποτελεσματική και ασταθής. Ως εκ τούτου, χρησιμοποίησαν την 5h ως σημείο εκκίνησης για την ανάπτυξη άλλων ενώσεων με αυξημένη αποτελεσματικότητα και σταθερότητα. “Η στρατηγική μας περιελάμβανε την εισαγωγή ατόμων φθορίου στο τμήμα του μορίου που είναι υπεύθυνο για την αναστολή του Mpro για να αυξηθεί η συγγένεια πρόσδεσής του, καθώς και την αντικατάσταση ενός δεσμού εντός της 5h που διασπάται εύκολα από το ήπαρ με μια διαφορετική δομή για να αυξηθεί η βιοσταθερότητα”, εξηγεί ο επικεφαλής συγγραφέας Kohei Tsuji. “Από τις ενώσεις που αναπτύξαμε, η ένωση 3 έδειξε υψηλή δραστικότητα και μπόρεσε να εμποδίσει τη μόλυνση SARS-CoV-2 in vitro χωρίς να υπάρξει ιική διάσπαση”, εξηγεί ο επικεφαλής συγγραφέας Hirokazu Tamamura. “Η ένωση 4, ένα παράγωγο της ένωσης 3 στο οποίο ένας εύκολα διασπώμενος αμιδικός δεσμός είχε αντικατασταθεί με έναν σταθερό θειοαμιδικό δεσμό, παρουσίασε επίσης αξιοσημείωτη δράση κατά του SARS-CoV-2”. Αν και η ένωση 4 είχε χαμηλότερη ανασταλτική δράση Mpro από την ένωση 3, η αυξημένη σταθερότητα σήμαινε ότι η συνολική δραστικότητα της ένωσης 4 ήταν συγκρίσιμη με εκείνη της ένωσης 3.
Όταν δοκίμασαν αυτές τις νέες ενώσεις σε διάφορα στελέχη του SARS-CoV-2, η ένωση 3 ήταν εξίσου αποτελεσματική στα μεταλλαγμένα στελέχη του ιού όσο και στο αρχέγονο στέλεχος Wuhan. Επιπλέον, ούτε η ένωση 3 ούτε η ένωση 4 παρουσίασαν τοξικότητα σε καλλιεργούμενα κύτταρα. Τα δεδομένα αυτά υποδηλώνουν ότι οι ενώσεις αυτές παρουσιάζουν μεγάλες δυνατότητες ως φαρμακευτικές θεραπείες για την COVID-19. Ένα διευρυμένο φάσμα επιλογών φαρμάκων είναι σημαντικό για τη θεραπεία ασθενειών, οπότε η ανάπτυξη αποτελεσματικών φαρμάκων για τη στόχευση του νέου ιού SARS-CoV-2 είναι εξαιρετικά σημαντική. Η παρούσα εργασία προσδιορίζει δύο ενώσεις ως πιθανά φάρμακα και η περαιτέρω ανάπτυξη αυτών των ενώσεων συνεχίζεται. Αποδεικνύει επίσης την αρχή ότι οι εύκολα διασπώμενοι αμιδικοί δεσμοί μπορούν να αντικατασταθούν με θειοαμιδικούς δεσμούς κατά την ανάπτυξη φαρμάκων για να αυξηθεί η σταθερότητα των ενώσεων που προκύπτουν. Συνολικά, πρόκειται για μια σημαντική πρόοδο τόσο στον ευρύτερο τομέα της ανάπτυξης φαρμάκων όσο και για φάρμακα για τη θεραπεία της COVID-19.
Η μελέτη δημοσιεύεται στο περιοδικό iScience.