Η αξιοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος για τη θεραπεία του καρκίνου δείχνει μεγάλη υπόσχεση σε ορισμένους ασθενείς, αλλά για πολλούς, η απάντηση δεν διαρκεί μακροπρόθεσμα. Σε μια προσπάθεια να ανακαλύψουν γιατί οι επιστήμονες του Fred Hutchinson Research Center χρησιμοποιούν μια νέα τεχνολογία για να δουν πώς μεταβάλλονται τα καρκινικά κύτταρα υπό την πίεση των ανοσοθεραπευτικών θεραπειών.
Σε μια μελέτη που δημοσιεύθηκε στο Nature Communications, οι ερευνητές χρησιμοποίησαν μια πρόσφατα αναπτυγμένη μέθοδο μέτρησης μορίων σε μεμονωμένα κύτταρα για να αναλύσουν βαθιά την ανταπόκριση σε συνδυασμένη ανοσοθεραπεία για ασθενείς με καρκίνωμα κυττάρων Merkel, έναν σπάνιο καρκίνο του δέρματος που προκαλείται από έναν κοινό ιό.
“Είκοσι τοις εκατό των ασθενών με κύτταρα Merkel έχουν αρχική ανταπόκριση στην ανοσοθεραπεία, αλλά στη συνέχεια υποτροπή – δεν ήταν σαφές γιατί”, δήλωσε ο πρώτος συγγραφέας, ο Dr. Kelly Paulson, ανώτερος συνεργάτης του Fred Hutch. «Η κατανόηση της αιτίας της υποτροπής μας επιτρέπει να σχεδιάζουμε ανοσοθεραπείες που μπορούν να φτάσουν σε μακροπρόθεσμο έλεγχο όγκων για να καταστήσουν τον καρκίνο πιο χρόνιο νόσημα».
Ο Paulson και ο ανώτερος συγγραφέας Dr. Aude Chapuis, βοηθός μέλους του Fred Hutch, μελέτησαν καρκινικά κύτταρα από δύο ασθενείς που ανταποκρίθηκαν αρχικά στη συνδυασμένη θεραπεία, η οποία συνέβαλε σε έναν αναστολέα σημείων ελέγχου για την επανεμφάνιση του ανοσοποιητικού συστήματος με θεραπεία με Τ κύτταρα, και τη θανάτωση των καρκινικών κυττάρων. Η θεραπεία με Τ-κύτταρα περιλαμβάνει την αφαίρεση των Τ κυττάρων από τους ασθενείς, τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων στο εργαστήριο και την έγχυση τους στον ασθενή. Στην αρχή οι καρκίνοι συρρικνώθηκαν από τη θεραπεία.
«Είδαμε και στους δύο ασθενείς ότι οι καρκίνοι έπεσαν σχεδόν εντελώς μακριά», δήλωσε ο Paulson, ο οποίος νοιάζεται για τους ασθενείς του συνεργάτη της Fred Hutch για την κλινική περίθαλψη, της Seattle Cancer Care Alliance. «Οι καρκίνοι συρρικνώνονταν και όταν πήραμε βιοψίες είδαμε ότι τα Τ κύτταρα έπεσαν στην πραγματικότητα στους καρκίνους και συνέβαλαν στη μεσολάβηση αυτής της παλινδρόμησης. Αυτό ήταν συναρπαστικό και οι ασθενείς έκαναν σπουδαίο».
Ένας ασθενής βελτιώθηκε από την σχεδόν είσοδο στο ξενώνα για να επιστρέψει στη δουλειά, αλλά στη συνέχεια περίπου δύο χρόνια μετά την έγχυση των Τ κυττάρων του, κάτι που έμοιαζε με ένα δάγκωμα σκουλαρίκι στο πόδι του. “Αποδείχθηκε ότι είναι μεταστατικός καρκίνος κυττάρων Merkel”, είπε ο Paulson. “Αυξήθηκε γρήγορα, ήταν βιοψία και λίγο μετά εμφανίστηκε σε πολλά μέρη.”
Στον δεύτερο ασθενή, ο καρκίνος επέστρεψε αλλά σε απομονωμένο σημείο. Έχει ακόμα ελεγχθεί και δεν έχει εξαπλωθεί περαιτέρω. στους δύο ασθενείς, δεν ήταν σαφές γιατί η νόσος είχε επιστρέψει. Σε συνεργασία με τους συναδέλφους Dr. Paul Nghiem του Πανεπιστημίου της Ουάσινγκτον και τον Dr. Jason Bielas του Fred Hutch και τον Dr. Raphael Gottardo, οι ερευνητές χρησιμοποίησαν μια τεχνολογία που ονομάζεται αλληλούχιση RNA ενός κυττάρου για να εξετάσει προσεκτικά τις μοριακές μεταβολές των κυττάρων Τ, τα κύτταρα και όλα τα άλλα κύτταρα στο μικροπεριβάλλον του όγκου για να δουν τι είχε αλλάξει. “Κάνοντας αυτό, μπορούσαμε να δούμε ότι ο όγκος κρυβόταν ειδικά από τα κύτταρα Τ”, είπε ο Paulson.
Ο όγκος ήταν σε θέση να το κάνει αυτό αφαιρώντας ένα κομμάτι από ένα τρίο των γονιδίων που επιτρέπουν στα Τ κύτταρα να βρουν τα καρκινικά κύτταρα. Το γονιδιακό τρίο, ανθρώπινα αντιγόνα λευκοκυττάρων ή HLA, συνήθως απενεργοποιούνται ή απενεργοποιούνται ταυτόχρονα. Οι παραδοσιακές μέθοδοι μετρούν το HLA ως ομάδα, γεγονός που καθιστά το ένα γονίδιο απενεργοποιημένο. Ωστόσο, η αλληλούχιση RNA απλού κυττάρου αποκάλυψε ότι μόνο ένα κομμάτι του HLA trio είχε κρυφτεί από τον όγκο. χωρίς αυτό το κομμάτι, τα καρκινικά κύτταρα επέστρεψαν αόρατα στα Τ κύτταρα και οι όγκοι επέστρεψαν.
Ο Paulson ήθελε τότε να δει αν το πρόβλημα θα μπορούσε να διορθωθεί. Καλλιεργούσε κύτταρα από έναν από τους ασθενείς και τα φάρμακα που είχαν ήδη εφαρμοστεί κλινικά για άλλους καρκίνους που άλλαξαν τον δείκτη καρκίνου.
Τελικά, τα αποτελέσματα θα μπορούσαν να ενημερώσουν ποιος συνδυασμός θεραπειών θα χρησιμοποιηθεί όταν οι άνθρωποι υποτροπιάζουν από την αρχική ανοσοθεραπεία. Οι ερευνητές δοκιμάζουν αυτούς τους συνδυασμούς τώρα.
“Είναι απόλυτα αποκαλυπτικό”, ανέφερε ο Chapuis τα ευρήματα. “Δεν γνωρίζαμε τι συμβαίνει με αυτούς τους ασθενείς και πώς ο καρκίνος τους ήταν σε θέση να επιστρέψει. Τώρα μπορούμε να καταλάβουμε τι συμβαίνει και αυτό μας δίνει έναν τρόπο να το διορθώσουμε. -γυμωμένη προσέγγιση και όχι μόνο ένα στιλέτο που μπορεί να ξεφύγει από τον καρκίνο. “