Δύο σημαντικές οδοί σηματοδότησης στον καρκίνο και στη γήρανση συνδέονται για πρώτη φορά. Η δομή των πρωτεϊνών που προστατεύουν τα τελομερή αποτελεί πολλά υποσχόμενο στόχο για την καταπολέμηση του καρκίνου, αλλά μέχρι σήμερα δεν υπήρξε αποτελεσματική μορφή για την στόχευσή τους. Ελλείψει αγωγών που να καταστρέφουν τα τελομερή, ο καρκίνος διατηρεί μία από τις πιο τρομερές ιδιότητές του, η οποία είναι η ικανότητα των κυττάρων του να διαιρούνται συνεχώς.
Πριν από δύο χρόνια, μια ερευνητική ομάδα με επικεφαλής τη Μaria Α. Blasco στο ισπανικό εθνικό κέντρο έρευνας για τον καρκίνο (CNIO) εντόπισε αρκετές ενώσεις που προκαλούν βλάβη σε αυτές τις προστατευτικές δομές χρωμοσωμάτων και τώρα, σε μελέτη που δημοσιεύθηκε στο Nature Communications, δείχνουν ότι αυτές οι ουσίες επιτυγχάνουν αυτό το αποτέλεσμα επηρεάζοντας την PI3K, μια βασική πρωτεΐνη τόσο για τη διαδικασία του καρκίνου όσο και της γήρανσης. Αυτή είναι η πρώτη φορά που έχει περιγραφεί ένας λειτουργικός σύνδεσμος μεταξύ αυτής της οδού και των τελομερών.
Για χρόνια, η ερευνητική ομάδα διερευνά μονοπάτια για την στόχευση των τελομερών ως μορφής παρεμπόδισης της διαίρεσης των καρκινικών κυττάρων και πρόκλησης του θάνατου τους Σε προηγούμενη μελέτη, περιέγραψαν μια νέα στρατηγική για την επίτευξη αυτού του στόχου μετά την αποτυχία των αναστολέων της τελομεράσης. Η τελομεράση είναι ένα ένζυμο που είναι απαραίτητο για την επιμήκυνση των τελομερών, αλλά η αναστολή της δεν έχει άμεσες επιπτώσεις στην καταστροφή των τελομερών.
“Η ιδέα ήταν να αναζητήσουμε ουσίες που θα μπορούσαν να μειώσουν τα επίπεδα της TRF1, μιας από τις βασικές πρωτεΐνες που προστατεύουν την ακεραιότητα των τελομερών”, δήλωσε η Blasco. «Βρήκαμε πολλές που, όταν χορηγήθηκαν, προκάλεσαν βλάβη σε αυτές τις δομές, και αυτό εμπόδισε τα καρκινικά κύτταρα να διαιρεθούν, αλλά γνωρίζαμε ποιος ήταν ο ακριβής στόχος τους». Σε αυτή τη μελέτη, η Blasco, μαζί με τους Paula Martínez και Marinela Méndez-Pertuz (πρώτοι συγγραφείς της εργασίας), πρότεινε την υπόθεση ότι η μείωση της TRF1 οφείλεται στη δράση της PI3K. Αυτό το μόριο αποτελεί μέρος ενός κύριου μονοπατιού της γήρανσης.
Η PI3K είναι μία από τις πιο μεταλλαγμένες πρωτεΐνες στον καρκίνο. Κατά τη χορήγηση αυτών των χημικών ενώσεων, οι ερευνητές παρατήρησαν ότι τα επίπεδα TRF1 μειώθηκαν και, επιπλέον, η δράση της PI3K παρεμποδίστηκε, αλλά δεν ήξεραν αν υπάρχει συσχέτιση. Υπό κανονικές συνθήκες, μία από τις λειτουργίες της PI3K είναι να τροποποιεί την πρωτείνη ΑΚΤ, ενεργοποιώντας την με φωσφορυλίωση.
Ωστόσο, αυτή η αντίδραση δεν εμφανίζεται παρουσία αναστολέων PI3K. “Η ΑΚΤ τροποποιεί την TRF1 με φωσφορυλίωση.” Με την παρεμπόδιση της ΡΙ3Κ, αυτές οι αντιδράσεις φωσφορυλίωσης αποκλείονται, η TRF1 χάνει τη σταθερότητά της, ο χρόνος ημιζωής της συντομεύεται, συνδέεται λιγότερο με τα τελομερή, τα οποία μένουν απροστάτευτα.
Αυτό το εύρημα θα μπορούσε να έχει επιπτώσεις στη διαχείριση όγκων που παρουσιάζουν μεταλλάξεις στην PI3K ή/και υποβάλλονται σε θεραπεία με αναστολείς PI3K. Υπό το πρίσμα αυτών των αποτελεσμάτων, φαίνεται ότι η αντινεοπλασματική δραστικότητα των αναστολέων ΡΙ3Κ εξαρτάται από τη δράση τους επί του TRF1. Επομένως, υπάρχει λόγος να πιστεύουμε ότι αυτοί οι ασθενείς που αναπτύσσουν αντοχή στα φάρμακα αυτά θα μπορούσαν να επωφεληθούν από τη θεραπεία με αναστολείς TRF1.