Καθώς τα καρκινικά κύτταρα πολλαπλασιάζονται, συχνά δημιουργούν δεκάδες χιλιάδες γενετικών μεταλλάξεων. Η εκτίμηση για το ποιες είναι οι πιο ελπιδοφόρες για να στοχεύσετε με την ανοσοθεραπεία είναι σαν να προσπαθείτε να βρείτε βελόνες σε ένα άχυρα. Τώρα, ένα νέο μοντέλο που αναπτύχθηκε από ερευνητές στο Κέντρο Καρκίνου του Abramson στο Πανεπιστήμιο της Πενσυλβάνια, διαλέγει αυτές τις βελόνες, ώστε να μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε πιο αποτελεσματικά, εξατομικευμένα εμβόλια κατά του καρκίνου. Η Cell Systems δημοσίευσε τα δεδομένα σχετικά με την εξέλιξη του μοντέλου και ο αλγόριθμος είναι ήδη διαθέσιμος σε απευθείας σύνδεση ως τεχνολογία ανοιχτού κώδικα για να χρησιμεύσει ως πόρος.
“Υπάρχουν μεταλλάξεις στους όγκους που μπορούν να οδηγήσουν σε ισχυρές ανοσολογικές αντιδράσεις, αλλά για κάθε μία μετάλλαξη που δημιουργεί μια ισχυρή απόκριση, περίπου 50 μεταλλάξεις δεν λειτουργούν καθόλου, πράγμα που σημαίνει ότι ο λόγος σήματος προς θόρυβο δεν είναι μεγάλος”, δήλωσε ο επικεφαλής συγγραφέας της μελέτης Lee P. Richman, MD / Ph.D. υποψήφιος στη Βιολογία του Καρκίνου στην Ιατρική Σχολή του Perelman στο Πανεπιστήμιο της Πενσυλβανίας. “Το μοντέλο μας λειτουργεί σαν ένα φίλτρο που υπογραμμίζει το σήμα και μας δείχνει τους στόχους στους οποίους πρέπει να επικεντρωθούμε.”
Επί του παρόντος, η αλληλούχιση ενός όγκου και η αναγνώριση των πιθανών ανοσοθεραπειών βασίζεται σε μια μέτρηση που ονομάζεται φορτίο μεταλλάξεων όγκων (TMB), ουσιαστικά ένα μέτρο του ρυθμού των μεταλλάξεων που υπάρχουν σε έναν δεδομένο όγκο. Οι όγκοι με υψηλό ποσοστό μετάλλαξης είναι πιο πιθανό να ανταποκριθούν σε αναστολείς στόχευσης ανοσοθεραπείας όπως PD-1. Το πρόβλημα είναι ότι, καθώς τα καρκινικά κύτταρα διαιρούνται, μεταλλάσσονται τυχαία, και αφού διαιρούνται εκθετικά, οι πιθανές μεταλλάξεις είναι σχεδόν άπειρες. Αυτό σημαίνει ότι ενώ μια δεδομένη ανοσοθεραπεία μπορεί να στοχεύει κάποιο ποσοστό καρκινικών κυττάρων, μπορεί να μην είναι αρκετό για να είναι μια αποτελεσματική θεραπεία για οποιοδήποτε συγκεκριμένο ασθενή.
Το μοντέλο της ομάδας Penn μοιάζει με τις αλληλουχίες πρωτεϊνών από δείγματα μεμονωμένων ασθενών και αξιολογεί πόσο από αυτό μοιάζει με υγιή κύτταρα και πόσο πολύ φαίνεται αρκετά διαφορετικό ώστε το ανοσοποιητικό σύστημα να αντιδράσει σε αυτό. Όσο περισσότερο είναι ανόμοιο, τόσο καλύτερο στόχο ανοσοθεραπείας πετυχαίνει, επειδή είναι πιο πιθανό να προσελκύσει και να ενεργοποιήσει θεραπείες με λιγότερες παράπλευρες βλάβες στα υγιή κύτταρα. Η πρόβλεψη του μοντέλου προσαρμόζεται επίσης στο δείγμα κάθε ασθενούς. Η ομάδα ανέλυσε δείγματα 318 ασθενών από πέντε διαφορετικά σύνολα δεδομένων κλινικών δοκιμών και όχι μόνο επιβεβαίωσε τη σχέση μεταξύ ανομοιότητας και υπόσχεσης ως στόχου ανοσοθεραπείας, αλλά επίσης διαπίστωσε ότι η ανομοιογένεια συσχετίστηκε με αυξημένη συνολική επιβίωση μετά από θεραπεία με PD-1 σε ασθενείς.
“Με τόσες πολλές διαφορετικές δυνατότητες μεταλλάξεων, βάζαμε ουσιαστικά το ερώτημα ποιοι στόχοι πρέπει να χρησιμοποιηθούν για ένα μαθηματικό πρόβλημα, τότε αναπτύξαμε έναν αλγόριθμο για να το λύσουμε”, δήλωσε ο Andrew J. Rech, MD, Ph.D. Παθολογίας και Εργαστηριακής Ιατρικής και του συγγραφέα της μελέτης μαζί με τον Robert H. Vonderheide, MD, DPhil, διευθυντή του Κέντρου Καρκίνου Abramson. “Γνωρίζαμε επίσης ότι ήταν σημαντικό να καταστήσουμε αυτό το μοντέλο διαθέσιμο για άλλους ερευνητές για να βοηθήσουν στην ενημέρωση για την ανάπτυξη εμβολίων και κλινικών δοκιμών”. Οι ερευνητές λένε ότι εκτός από τη χρήση του σε δοκιμές, η μελλοντική δουλειά θα περιλαμβάνει επίσης την εφαρμογή του εργαλείου σε περισσότερα σύνολα δεδομένων για τη βελτίωση του αλγορίθμου.