Ερευνητές που εργάζονται στο Karolinska Institutet στη Σουηδία και το Πανεπιστήμιο της Νότιας Δανίας έχουν καταφέρει να παράγουν βραχέα συνθετικά ανάλογα του DNA – ολιγονουκλεοτίδια – που προσδένονται άμεσα στο γονίδιο που είναι μεταλλαγμένο στη νόσο του Huntington και αποτρέπουν την παραγωγή μιας πρωτεΐνης που καταστρέφει τα νευρικά κύτταρα. Η ανακάλυψη, που δημοσιεύτηκε στο περιοδικό Nucleic Acids Research, ανοίγει το δρόμο για νέες προσεγγίσεις για την αντιμετώπιση αυτής της έως σήμερα ανίατης και θανατηφόρας νευροεκφυλιστικής ασθένειας.
Η νόσος του Huntington είναι μια καταστροφική κληρονομική πάθηση που οδηγεί σε ένα συνδυασμό νευρολογικών, κινητικών, γνωστικών και ψυχιατρικών συμπτωμάτων. Προκαλείται από την πολλαπλή επανάληψη στο γονιδίωμα μιας ειδικής αλληλουχίας DNA (CAG / CTG) στο γονίδιο ΗΤΤ, το οποίο κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη που ονομάζεται huntingtin. Η πρωτεΐνη και το αγγελιοφόρο RNA (mRNA) που σχηματίζεται από το μεταλλαγμένο γονίδιο βλάπτουν τα νευρικά κύτταρα στον εγκέφαλο και τα οδηγούν σε αποδόμηση.
Οι τρέχουσες θεραπείες ανακουφίζουν μόνο από τα συμπτώματα, καθώς δεν υπάρχει τρόπος για ανάσχεση της εξέλιξης της νόσου. Ωστόσο, οι ερευνητές αναζητούν λύση σε μια διαδικασία που ονομάζεται θεραπεία αντίθετης φοράς, στην οποία βραχέα συνθετικά ανάλογα του DNA – ολιγονουκλεοτίδια – συνδέονται και απενεργοποιούν το mRNA για να το αποτρέψουν το σχηματισμό επιβλαβών πρωτεϊνών. «Πήγαμε ένα βήμα παραπέρα και δημιουργήσαμε ολιγονουκλεοτίδια που δεσμεύονται άμεσα με την αλληλουχία του κατεστραμμένου DNA και αποκλείουν την παραγωγή τόσο του mRNA και της πρωτεΐνης», λέει ο Edvard Smith, καθηγητής στο Τμήμα Εργαστηριακής Ιατρικής του Karolinska Institutet. «Θεωρήθηκε από πολλούς ότι είναι πάρα πολύ δύσκολο να στοχεύσουμε τη διπλή έλικα του DNA, αλλά έχουμε αποδείξεις ότι λειτουργεί πραγματικά.»
Τα βραχέα ολιγονουκλεοτίδια περιλαμβάνουν ένα συνδυασμό DNA και LNA (κλειδωμένο νουκλεϊκό οξύ) και συνδέονται με την επαναλαμβανόμενη αλληλουχία CTG στο γονίδιο ΗΤΤ. Όταν οι ερευνητές τα χορήγησαν σε κυτταρικές γραμμές από ασθενείς με νόσο του Huntington, παρατήρησαν σημαντική μείωση στην παραγωγή του mRNA και της πρωτεΐνης . Το επόμενο βήμα θα είναι να δοκιμαστεί η μέθοδος σε ποντίκια. «Είμαστε αρκετά σίγουροι ότι αυτό θα λειτουργήσει, επίσης, δεδομένου ότι τα ολιγονουκλεοτίδια μας προσλήφθηκαν αβίαστα από τα κύτταρα», λέει ο καθηγητής Smith. «Η επικρατούσα άποψη είναι η χορήγησή τους στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό.» Θεραπεία αντίθετης φοράς είναι ήδη δοκιμασμένη, πρωτοεγκρίθηκε το 1998 για τη θεραπεία της λοίμωξης από κυτταρομεγαλοϊό, και τον Δεκέμβριο του 2016 εγκρίθηκε στις ΗΠΑ για τη νωτιαία μυϊκή ατροφία.