Ανθεκτική Μυελομυελίτιδα: Η οξεία μυελοειδής λευχαιμία, η δεύτερη πιο συχνή λευχαιμία στα παιδιά, αντιμετωπίζεται δύσκολα και έχει πενταετή επιβίωση μόλις 65-70%, σύμφωνα με την Αμερικανική Αντικαρκινική Εταιρεία. Ενώ οι ανοσοθεραπείες, όπως τα μονοκλωνικά αντισώματα ή η θεραπεία με CAR T-κύτταρα, είναι αποτελεσματικές για ορισμένους καρκίνους του αίματος, δεν ήταν δυνατές στην οξεία μυελοειδή λευχαιμία AML λόγω ανησυχιών για τοξικότητα. Είναι δύσκολο να βρεθούν στόχοι στα κύτταρα της λευχαιμίας που δεν μοιράζονται τα φυσιολογικά βλαστικά κύτταρα του αίματος, οπότε η ανοσοθεραπεία ενέχει τον κίνδυνο να βλάψει τα φυσιολογικά κύτταρα.
“Το πρόβλημα είναι ότι δεν υπάρχουν στόχοι για την ανοσοθεραπεία που να είναι ειδικοί για τη λευχαιμία”, λέει ο Pietro Genovese, Ph.D., ερευνητής στο Πρόγραμμα Γονιδιακής Θεραπείας στο Νοσοκομείο Παίδων της Βοστώνης και στο Κέντρο Καρκίνου και Διαταραχών του Αίματος των Παιδιών Dana-Farber/Boston. “Δεν υπάρχει τρόπος να γίνει διάκριση μεταξύ των υγιών κυττάρων και των λευχαιμικών κυττάρων”. Τι θα γινόταν, όμως, αν τα υγιή κύτταρα μπορούσαν να θωρακιστούν για να αποφύγουν αυτή την τοξικότητα; Ο Genovese και οι συνάδελφοί του περιγράφουν μια τέτοια στρατηγική στο Nature. Οραματίζονται να τη χρησιμοποιήσουν μαζί με μεταμόσχευση μυελού των οστών για παιδιά με ανθεκτική ή υποτροπιάζουσα οξεία μυελοειδή λευχαιμία AML. “Αποφασίσαμε να τροποποιήσουμε τα βλαστικά κύτταρα που μεταμοσχεύονται ώστε να γίνουν αόρατα στην ανοσοθεραπεία”, λέει ο Genovese.
Εξαλείφοντας τη λευχαιμία, προστατεύοντας τα υγιή κύτταρα
Οι ερευνητές επέλεξαν τρεις στόχους ανοσοθεραπείας (FLT3, CD123 και KIT), πρωτεΐνες στην επιφάνεια των λευχαιμικών κυττάρων που είναι απαραίτητες για την επιβίωσή τους. Στη συνέχεια στράφηκαν στα φυσιολογικά βλαστικά κύτταρα του αίματος. Χρησιμοποιώντας επεξεργασία βάσεων, αντάλλαξαν νέα αμινοξέα στα γονίδια που κωδικοποιούν τις ίδιες πρωτεΐνες. Η ανεπαίσθητη αλλαγή έκανε τις ανοσοθεραπείες του καρκίνου να μην μπορούν να αναγνωρίσουν τα βλαστικά κύτταρα – χωρίς καμία επίδραση στην ικανότητα των κυττάρων να παράγουν αίμα. “Διαπιστώσαμε ότι μπορούμε να τροποποιήσουμε την ειδικότητα των αντισωμάτων για έναν στόχο αλλάζοντας ένα μόνο αμινοξύ στον στόχο”, λέει ο Gabriele Casirati, MD, μεταδιδακτορικός συνεργάτης στο εργαστήριο του Genovese και πρώτος συγγραφέας της μελέτης. “Μπορούμε να αποφύγουμε εντελώς την αναγνώριση των φυσιολογικών κυττάρων”. “Άλλες στρατηγικές εξουδετερώνουν τους στόχους της ανοσοθεραπείας στα βλαστικά κύτταρα, αλλά πιστεύουμε ότι η δική μας είναι πιο αποτελεσματική επειδή διατηρεί τη λειτουργικότητα των επεξεργασμένων γονιδίων”, προσθέτει ο Genovese. Σε ένα εξανθρωπισμένο μοντέλο οξείας μυελοειδούς λευχαιμίας AML σε ποντίκια, οι ερευνητές έδειξαν ότι η προσέγγισή τους επέτρεψε στη θεραπεία με CAR T-κύτταρα να εξαλείψει τον καρκίνο, χωρίς τοξικότητα στα φυσιολογικά βλαστικά κύτταρα του αίματος – μια ισχυρή απόδειξη της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειάς της.
Προεπεξεργασία των βλαστικών κυττάρων του δότη
Κλινικά, ορίστε πώς θα λειτουργούσε. Προτού οι ασθενείς με οξεία μυελοειδή λευχαιμία AML υποβληθούν σε μεταμόσχευση μυελού των οστών, τα βλαστικά κύτταρα του αίματος του δότη θα προ-επεξεργάζονταν με βασική επεξεργασία. Μόλις τα κύτταρα του δότη εμφυτευθούν στον μυελό των οστών, οι ασθενείς θα έπαιρναν ανοσοθεραπεία, η οποία θα σκότωνε μόνο τα κύτταρα της λευχαιμίας. “Νέες θεραπείες για τα παιδιά και τους ενήλικες με οξεία μυελοειδή λευχαιμία AML χρειάζονται απεγνωσμένα”, λέει ο Scott Armstrong, MD, Ph.D., πρόεδρος του Dana-Farber/Boston Children’s. “Νέες προσεγγίσεις κυτταρικής θεραπείας, όπως αυτή, παρέχουν νέες γνώσεις. Προσβλέπουμε στη μετάφραση αυτών των ιδεών το συντομότερο δυνατό”.Ο Genovese, ο οποίος έλαβε το Βραβείο Ανερχόμενου Επιστήμονα 2020 (Emerging Scientist Award 2020) από το Ταμείο Έρευνας για τον Καρκίνο των Παιδιών (Children’s Cancer Research Fund) πιστεύει ότι η προσέγγιση επεξεργασίας της βάσης θα μπορούσε να λειτουργήσει και για άλλους καρκίνους του αίματος και ενδεχομένως για συμπαγείς όγκους που μοιράζονται τις ίδιες επιφανειακές πρωτεΐνες. Η ομάδα του έχει υποβάλει αίτηση για διπλώματα ευρεσιτεχνίας σχετικά με τη στρατηγική. Με την υποστήριξη της Εταιρείας Λευχαιμίας και Λεμφώματος και της Θεραπείας Παιδικού Καρκίνου (CURE Childhood Cancer) ο Genovese ελπίζει να θέσει τις βάσεις για μια κλινική δοκιμή. Το εργαστήριο εργάζεται για τη βελτιστοποίηση της ακρίβειας και της αποτελεσματικότητας των εργαλείων επεξεργασίας της βάσης, την κλιμάκωση του πρωτοκόλλου γονιδιακής επεξεργασίας και την τελειοποίηση της διαδικασίας κατασκευής των τροποποιημένων βλαστικών κυττάρων αίματος.