Μελέτη δείχνει πως μεταλλάξεις διαταράσσουν την πρωτεΐνη που συνδέεται με την ALS.
Στην αμυοατροφική πλευρική σκλήρυνση (ALS), αδρανή υλικά της πρωτεΐνης TDP-43 βρίσκονται σχεδόν πάντα σε πληγωμένους νευρώνες και νευρογλοιακά κύτταρα. Εν τω μεταξύ, περίπου 50 μεταλλάξεις που συνδέονται με την ALSείναι γνωστό ότι επηρεάζουν μια συγκεκριμένη περιοχή του TDP-43. Ωστόσο, οι επιστήμονες δεν έχουν κατανοήσει τον τρόπο σύνδεσης των δύο αυτών ενώσεων. Μια νέα μελέτη στο περιοδικό Structure, δείχνει πως οι μεταλλάξεις ALS διαταράσσουν την πρωτεΐνη σε ατομικό επίπεδο, εμποδίζοντάς την να εκτελεί τη σωστή λειτουργία της και αντί αυτού να την οδηγεί σε αδρανή υλικά.
«Γνωρίζαμε ότι μέρος της TDP-43 συσσωρεύεται σε αδρανή υλικά και ότι υπάρχουν 50 μεταλλάξεις σε αυτόν τον τομέα, αλλά δεν ξέραμε τη δουλειά του εν λόγω τομέα, πώς πηγαίνει στραβά και γιατί γίνεται αδρανής», δήλωσε ο συγγραφέας της μελέτης Nicolas Fawzi, επίκουρος καθηγητής στο Τμήμα Μοριακής Φαρμακολογίας, Φυσιολογίας και Βιοτεχνολογίας στο Πανεπιστήμιο Brown. Σε γενικές γραμμές, η TDP-43 δρα σαν συνοδός για το RNA σε ένα κύτταρο, συνδέοντας το σε αυτό, καθοδηγώντας την επεξεργασία του, τη μεταφορά του εκεί που πρέπει να πάει και το ρυθμίζει, έτσι ώστε άλλες πρωτεΐνες να μπορούν να εκφραστούν σωστά. Χρησιμοποιώντας πυρηνική μαγνητική αντήχηση, προσομοιώσεις σε ηλεκτρονικό υπολογιστή και μικροσκοπία, ο Fawzi, ο μεταπτυχιακός φοιτητής του AlexanderConicella και οι συνεργάτες τους στο Πανεπιστήμιο Lehigh ήταν σε θέση να αποδείξουν ότι, υπό κανονικές συνθήκες, τα TDP-43 μόρια επικεντρώθηκαν σε μικρά σταγονίδια, μια διαδικασία που ονομάζεται «διαχωρισμός φάσεων υγρού-υγρού».
Η ομάδα εστίασε σε μια συγκεκριμένη περιοχή του TDP-43, η οποία ονομάζεται “C-τελική περιοχή”, η οποία φαίνεται να είναι ζωτικής σημασίας για τη συγκέντρωση των μορίων που οδηγεί στο διαχωρισμό φάσεων. «Ψάχναμε για ένα λειτουργικό ρόλο για αυτό το μέρος της πρωτεΐνης», είπε ο Fawzi. Οι παρατηρήσεις έδειξαν ότι οι αλληλεπιδράσεις και οι προκύπτουσες συγκεντρώσεις των TDP-43 μορίων, εξαρτώνται από ένα μικρό μέρος που έχει σχήμα σαν ανοιχτήρι, της πρωτεΐνης που ονομάζεται «έλικας». Η ίδια ακολουθία DNA διευκρινίζει ότι το σχήμα τιρμπουσόν έχει ακριβώς διατηρηθεί κατά την εξέλιξη σε πολλά σπονδυλωτά ζώα και αυτό υποδηλώνει ότι έχει μια σημαντική βιολογική λειτουργία. Επίσης η ο Fawzi και οι ομάδες του παρατήρησαν, ότι όπως το ένα TDP-43 μόριο συναντά άλλο, τα «τιρμπουσόν» σταθεροποιούνται και επιμηκύνουν, προωθώντας ένα δεσμό μεταξύ τους. Τέλος, η ομάδα παρουσιάζει στην μελέτη ότι οι διάφορες μεταλλάξεις της ALS διαταράσσουν αυτή τη διαδικασία, είτε με την ανατροπή του σχηματισμού των «τιρμπουσόν» ή την ικανότητά τους να μακραίνουν και να σταθεροποιούνται. Το αποτέλεσμα είναι ότι δεν συμβαίνει η συγκέντρωση και ο διαχωρισμός των φάσεων. «Ανακαλύπτοντας αυτή την μηχανιστική σύνδεση μεταξύ των μεταλλάξεων, δείχνουμε πως οι μεταλλάξεις θα μπορούσαν να οδηγήσουν σε ασθένεια», δήλωσε ο Fawzi.