Huntington: Περίπου ένας στους 3.000 ανθρώπους πάσχει από μια ασθένεια που προκαλείται από επαναλήψεις τριών γραμμάτων στο DNA.
Ερευνητές του Ινστιτούτου Broad ανέπτυξαν έναν τρόπο επεξεργασίας των γενετικών αλληλουχιών που βρίσκονται στη ρίζα της νόσου του Huntington και της αταξίας Friedreich. Οι παθήσεις αυτές είναι δύο από τις περισσότερες από 40 σοβαρές νευρολογικές διαταραχές που προκαλούνται από τμήματα DNA τριών γραμμάτων που επαναλαμβάνονται διαδοχικά. Εάν είναι μεγαλύτερα από ένα ορισμένο μήκος κατωφλίου, αυτές οι αλληλουχίες αυξάνονται σε μήκος ανεξέλεγκτα και οδηγούν σε θάνατο εγκεφαλικών κυττάρων στη νόσο του Huntington και σε διάσπαση νευρικών ινών στην αταξία Friedreich. Δεν υπάρχουν θεραπείες που να σταματούν την εξέλιξη αυτών των ασθενειών.
Η ομάδα του Broad ανέπτυξε μια νέα προσέγγιση για να αποτρέψει την επέκταση αυτών των επαναλήψεων DNA. Χρησιμοποιώντας μια τεχνική που ονομάζεται επεξεργασία βάσης, η ομάδα εισήγαγε αλλαγές ενός γράμματος στη μέση της επαναλαμβανόμενης έκτασης του DNA, διακόπτοντας την αλληλουχία σε κύτταρα ασθενών και μοντέλα ποντικών της νόσου του Huntington και της αταξίας Friedreich. Διαπίστωσαν ότι οι επεξεργασμένες οδοί DNA παρέμειναν ίδιες σε μήκος ή ακόμα και έγιναν μικρότερες με την πάροδο του χρόνου.
Τα ευρήματα δημοσιεύθηκαν πρόσφατα στο Nature Genetics και προέρχονται από το εργαστήριο του πρωτοπόρου στην επεξεργασία γονιδίων David Liu, καθηγητή Richard Merkin και διευθυντή του Ινστιτούτου Merkin Μετασχηματιστικών Τεχνολογιών στην Υγειονομική Περίθαλψη στο Broad. Ο Liu είναι επίσης ερευνητής στο Friedreich’s Ataxia Accelerator στο Broad, καθηγητής στο Πανεπιστήμιο Harvard και ερευνητής στο Ιατρικό Ινστιτούτο Howard Hughes.
Η Mandana Arbab, μεταδιδακτορική ερευνήτρια στο εργαστήριο του Liu όταν ξεκίνησε η μελέτη, η οποία τώρα κατέχει την έδρα Lodish Family ως επίκουρη καθηγήτρια στο Νοσοκομείο Παίδων της Βοστώνης, και η Zaneta Matuszek, τότε μεταπτυχιακή φοιτήτρια, είναι συν-πρώτοι συγγραφείς της μελέτης. Ο Ricardo Mouro Pinto, συνεργαζόμενος επιστήμονας στο Broad και επίκουρος καθηγητής στο Ινστιτούτο Γενικών Ερευνών της Μασαχουσέτης, είναι συν-αντίστοιχος συγγραφέας μαζί με τον Liu.
Θα χρειαστεί περισσότερη δουλειά για την καταγραφή των πιθανών παρενεργειών της εγκατάστασης αυτών των επεξεργασιών στο γονιδίωμα, αλλά οι ερευνητές λένε ότι η προσέγγιση θα μπορούσε να είναι ένα πολύτιμο εργαλείο για την κατανόηση των ασθενειών που προκαλούνται από αυτά τα είδη επαναλήψεων DNA. «Θα χρειαστούν πολύ περισσότερες μελέτες προτού μπορέσουμε να μάθουμε εάν η διακοπή αυτών των επαναλήψεων με έναν επεξεργαστή βάσεων θα μπορούσε να είναι μια βιώσιμη θεραπευτική στρατηγική για τη θεραπεία ασθενών», δήλωσε ο Liu. «Αλλά η δυνατότητα να φωτίσουμε τις βιολογικές συνέπειες των διακοπτόμενων επαναλήψεων είναι ένα πραγματικά χρήσιμο και σημαντικό ορόσημο».
Διακοπή επανάληψης
Περίπου ένας στους 3.000 ανθρώπους πάσχει από μια ασθένεια που προκαλείται από επαναλήψεις τριών γραμμάτων στο DNA. Άτομα με την ίδια ασθένεια μπορούν να κληρονομήσουν διαφορετικό αριθμό επαναλήψεων DNA – τα άτομα με περισσότερες επαναλήψεις γενικά εμφανίζουν συμπτώματα νωρίτερα και πιο σοβαρά και οι ασθένειές τους εξελίσσονται ταχύτερα.
Αντίθετα, ορισμένοι ασθενείς έχουν φυσικές «διακοπές» ενός γράμματος μέσα σε αυτές τις επαναλήψεις και έχουν ηπιότερα συμπτώματα που αναπτύσσονται αργότερα. Αυτά τα άτομα είναι επίσης λιγότερο πιθανό να μεταδώσουν την ασθένειά τους στα παιδιά τους από ό,τι τα άτομα με αδιάλειπτες επαναλήψεις. Αυτό έδωσε στους Matuszek και Arbab μια ιδέα. Εάν μια θεραπεία επεξεργασίας γονιδίων μπορούσε να εγκαταστήσει μια διακοπή που μιμείται εκείνες που εμφανίζονται φυσιολογικά σε ορισμένους ασθενείς, θα μπορούσε να σταματήσει την επέκταση της επανάληψης και να σταματήσει ή να επιβραδύνει την εξέλιξη της νόσου.
Οι Matuszek και Arbab αποφάσισαν να χρησιμοποιήσουν την επεξεργασία βάσεων, ένα εργαλείο που αναπτύχθηκε από το εργαστήριο του Liu το 2016 για την πραγματοποίηση αλλαγών μεμονωμένων γραμμάτων στο DNA. Δημιούργησαν ένα σύστημα που άλλαξε ορισμένα ζεύγη G•C σε ζεύγη A•T εντός μιας επαναλαμβανόμενης οδού CAG για τη νόσο του Huntington. Ένα άλλο σύστημα επεξεργάστηκε πολλά ζεύγη A•T σε ζεύγη G•C εντός των επαναλήψεων GAA της αταξίας Friedreich.
Όταν η ομάδα δοκίμασε τους επεξεργαστές σε κύτταρα συνδετικού ιστού που προέρχονται από ασθενείς με τις διαταραχές, ο αριθμός των επαναλήψεων εντός των επεξεργασμένων κυττάρων παρέμεινε ο ίδιος ή ακόμη και μειώθηκε με την πάροδο του χρόνου – αλλά τα μη επεξεργασμένα κύτταρα είχαν περισσότερες επαναλήψεις από πριν.
Για να μεταφέρουν τους επεξεργαστές βάσεων σε συγκεκριμένα κύτταρα σε ποντίκια, οι ερευνητές τους συσκεύασαν σε διπλούς φορείς AAV9, έναν αδενο-σχετιζόμενο ιό που έχει σχεδιαστεί για να μεταφέρει φορτίο σε νευρώνες. Οι επεξεργαστές βάσεων σταθεροποίησαν τις επαναλαμβανόμενες οδούς σε μοντέλα ποντικών με αταξία Friedreich και νόσο του Huntington. «Αυτό που είναι πραγματικά συναρπαστικό είναι ότι τώρα έχουμε ένα εργαλείο για να εισάγουμε διακοπές σε κυτταρικά και ζωικά μοντέλα και να μελετήσουμε πώς επηρεάζουν τη βιολογία αυτών των ασθενειών», δήλωσε ο Matuszek.
Μια νέα στρατηγική επεξεργασίας
Ο Liu προειδοποιεί ότι επειδή αυτές οι επαναλαμβανόμενες αλληλουχίες εμφανίζονται αλλού στο γονιδίωμα, οι βασικοί επεξεργαστές μπορούν να κάνουν επεξεργασίες σε αυτά τα μέρη του γονιδιώματος, αυξάνοντας την πιθανότητα ανεπιθύμητων παρενεργειών. Αλλά μέχρι στιγμής, η ομάδα του έχει διαπιστώσει ότι η περισσότερη επεξεργασία εκτός στόχου συμβαίνει σε μέρη του γονιδιώματος που βρίσκονται μεταξύ γονιδίων ή δεν κωδικοποιούν πρωτεΐνες, μειώνοντας την πιθανότητα ανεπιθύμητων παρενεργειών στους ανθρώπους.
Οι ερευνητές σχεδιάζουν να μελετήσουν αυτές τις επιδράσεις σε συγκεκριμένους κυτταρικούς πληθυσμούς και ζωικά μοντέλα που αντικατοπτρίζουν πιο πιστά τις ανθρώπινες ασθένειες. Ωστόσο, η ομάδα πιστεύει ότι μια θεραπευτική στρατηγική που εισάγει διακοπές σε επαναλαμβανόμενες οδούς θα μπορούσε μια μέρα να βοηθήσει στη θεραπεία των διαταραχών Huntington, Friedreich και άλλων διαταραχών επανάληψης τρινουκλεοτιδίων, επειδή τέτοιες αλλαγές στο DNA εμφανίζονται φυσικά σε άτομα χωρίς νόσο ή που έχουν μόνο ήπια συμπτώματα.
Διαβάστε όλες τις τελευταίες Ειδήσεις για την υγεία από την Ελλάδα και τον ΚόσμοΑκολουθήστε το healthweb.gr στο Google News και μάθετε πρώτοι όλες τις ειδήσεις
Ακολουθήστε το healthweb.gr στο κανάλι μας στο YouTube
