Υπάρχουν περίπου 20.000 γονίδια που κωδικοποιούν πρωτεΐνες στον άνθρωπο που περιέχουν περίπου 180.000 γνωστά εσωτερικά εξόνια. Αυτές οι περιοχές κωδικοποίησης πρωτεΐνης αντιπροσωπεύουν μόνο το ένα τοις εκατό ολόκληρου του ανθρώπινου γονιδιώματος.
Ερευνητές του Κέντρου Κυτταρικής και Βιομοριακής Έρευνας Donnelly του Πανεπιστημίου του Τορόντο ανακάλυψαν σχεδόν ένα εκατομμύριο νέα εξόνια – τεντώματα DNA που εκφράζονται σε ώριμο RNA – στο ανθρώπινο γονιδίωμα. Τα ευρήματα δημοσιεύτηκαν στο περιοδικό Genome Research. Υπάρχουν περίπου 20.000 γονίδια που κωδικοποιούν πρωτεΐνες στον άνθρωπο που περιέχουν περίπου 180.000 γνωστά εσωτερικά εξόνια. Αυτές οι περιοχές κωδικοποίησης πρωτεΐνης αντιπροσωπεύουν μόνο το ένα τοις εκατό ολόκληρου του ανθρώπινου γονιδιώματος. Η συντριπτική πλειονότητα όσων απομένουν είναι ένα μυστήριο – εύστοχα αναφέρεται ως «σκοτεινό γονιδίωμα».
«Ξεκινήσαμε να αφαιρούμε το σκοτεινό γονιδίωμα βρίσκοντας σχεδόν ένα εκατομμύριο άγνωστα εξόνια μέσω μιας μεθόδου που ονομάζεται παγίδευση εξονίων», δήλωσε ο Timothy Hughes, κύριος ερευνητής στη μελέτη και καθηγητής και πρόεδρος του τμήματος μοριακής γενετικής στο U. T’s Temerty Faculty of Medicine. “Η τεχνική περιλαμβάνει μια δοκιμασία με πλασμίδια για την εύρεση εξονίων σε θραύσματα DNA άγνωστης σύστασης”, δήλωσε ο Hughes, ο οποίος κατέχει την Έδρα Canada Research στην αποκωδικοποίηση γονιδιακής ρύθμισης και την John W. Billes Chair of Medical Research στο U of T. Η παγίδευση δεν χρησιμοποιείται πλέον ευρέως, αποδείχθηκε αποτελεσματική όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με αλληλουχία υψηλής απόδοσης για τη σάρωση ολόκληρου του ανθρώπινου γονιδιώματος.
Τα εξόνια είναι τμήματα του γονιδιώματος που μπορούν να κωδικοποιήσουν πρωτεΐνες για να κατευθύνουν την ανάπτυξη των ιστών και τις βιολογικές διεργασίες μέσα στο σώμα. Θεωρούνται αυτόνομα εάν δεν χρειάζονται εξωτερική βοήθεια για να ματίσουν σε ένα ώριμο μεταγραφή RNA, το οποίο στη συνέχεια μεταφράζεται σε πρωτεΐνη. Η ομάδα πίσω από τη μελέτη οδηγήθηκε να δοκιμάσει το μοντέλο ορισμού των εξονίων που καθοδηγεί την έρευνα στη μοριακή γενετική αφού αμφισβήτησε μια από τις υποθέσεις της – ότι η ακριβής αφαίρεση περιοχών ιντρονίων που δεν κωδικοποιούν πρωτεΐνες του γονιδιώματος υποβοηθάται από σαφείς και συνεπείς δείκτες για το πού τα εξόνια αρχίζουν και τελειώνουν.
Αυτή η υπόθεση δεν φαίνεται να ισχύει σε όλες τις περιπτώσεις, καθώς το μάτισμα των εξονίων δεν εξελίσσεται πάντα ομαλά, μερικές φορές καταλήγοντας σε ώριμα μεταγραφήματα RNA που περιέχουν μη λειτουργικά συστατικά. «Σχεδόν κανένα από τα εξόνια που ανακαλύφθηκαν πρόσφατα δεν βρίσκεται σταθερά σε γονιδιώματα διαφορετικών ειδών», είπε ο Hughes. «Φαίνεται να εμφανίζονται στο ανθρώπινο γονιδίωμα κυρίως λόγω τυχαίας μετάλλαξης και είναι απίθανο να διαδραματίσουν σημαντικό ρόλο στη βιολογία μας. Αυτό είναι απόδειξη ότι η εξέλιξη στους ανθρώπους περιλαμβάνει πολλές δοκιμές και λάθη—πιθανότατα ενεργοποιείται από το τεράστιο μέγεθος του γονιδίωμα».
Είναι χρήσιμο να τεκμηριώνονται τυχαία μεταλλαγμένα εξόνια μέσα στο ανθρώπινο γονιδίωμα, καθώς η μετάφρασή τους θα μπορούσε ενδεχομένως να είναι επιβλαβής. Μεγάλα μη κωδικοποιητικά εξόνια RNA, τα οποία είναι αυτόνομα αλλά συχνά δεν έχουν γνωστή λειτουργία, έχουν συνδεθεί με την ανάπτυξη καρκίνου. Από τα περίπου 1,25 εκατομμύρια γνωστά και άγνωστα εξόνια που η ομάδα βρήκε μέσω της παγίδευσης εξονίων, σχεδόν το 4% ήταν μακρά μη κωδικοποιητικά εξόνια RNA. Επιπλέον, τα εξόνια που βρίσκονται μέσα σε μη κωδικοποιητικά εσώνια, που ονομάζονται ψευδοεξόνια, μπορούν να μεταλλαχθούν για να κάνουν μια αδύναμη θέση ματίσματος ισχυρότερη. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα το εξόνιο να περιλαμβάνεται σε ένα ώριμο μεταγράφημα RNA, που δυνητικά οδηγεί σε ασθένεια.
«Αυτή είναι μια ενδιαφέρουσα μελέτη που διευρύνει τις γνώσεις μας για αλληλουχίες στο ανθρώπινο γονιδίωμα που έχουν τη δυνατότητα να αναγνωριστούν ως εξόνια στο μεταγραφόμενο RNA», δήλωσε ο Benjamin Blencowe, καθηγητής μοριακής γενετικής στο U of T’s Temerty Faculty of Medicine, ο οποίος δεν ήταν που συμμετέχουν στη μελέτη. «Ενώ η σημασία της πλειονότητας των πρόσφατα ανιχνευθέντων εξονίων δεν είναι ξεκάθαρη, ορισμένα από αυτά μπορεί να ενεργοποιηθούν σε ορισμένα πλαίσια – για παράδειγμα, από μεταλλάξεις ασθενειών – και επομένως η καταλογοποίησή τους είναι σημαντική».
Η καλύτερη κατανόηση των παραγόντων που επηρεάζουν τη συμπερίληψη των εξονίων στο ώριμο RNA μπορεί να βοηθήσει στη βελτίωση προγραμμάτων όπως το SpliceAI, ένα ευρέως χρησιμοποιούμενο εργαλείο για την πρόβλεψη θέσεων ματίσματος και ανώμαλου ματίσματος. Το SpliceAI μπορεί να εκπαιδευτεί σε νέα δεδομένα όπως αυτά που παράγονται μέσω αυτής της μελέτης για να βελτιώσει τις δυνατότητες πρόβλεψής του. “Το SpliceAI συχνά δεν παρέχει λεπτομέρειες για τα χαρακτηριστικά των εξονίων και έχει κακή ικανότητα να προβλέψει τη συναρμογή σε εξόνια που δεν έχουν ήδη καταγραφεί”, δήλωσε ο Hughes. «Τα δεδομένα μας για την παγίδευση εξονίων περιέχουν πληροφορίες βιολογικής σημασίας που μπορούν να τροφοδοτηθούν στο SpliceAI και σε άλλους προγνωστικούς συναρμολογητές για να ανοίξουν νέα μονοπάτια για την εξερεύνηση του σκοτεινού γονιδιώματος».
Διαβάστε όλες τις τελευταίες Ειδήσεις για την υγεία από την Ελλάδα και τον ΚόσμοΑκολουθήστε το healthweb.gr στο Google News και μάθετε πρώτοι όλες τις ειδήσεις
