Γονίδιο αυτισμού αλλάζει την ταυτότητα των εγκεφαλικών κυττάρων στον ιππόκαμπο

Οι αλλαγές στους κυτταρικούς τύπους μπορεί να οδηγήσουν σε ανισορροπίες διέγερσης και αναστολής και τα ελαττώματα στην κυτταρική ανάπτυξη μπορεί να βλάψουν τα κυκλώματα του ιππόκαμπου.

Ένα γονίδιο που προηγουμένως συνδέθηκε με τη διαταραχή του φάσματος του αυτισμού (ASD) από ερευνητές του UT Southwestern Medical Center φαίνεται να παίζει σημαντικό ρόλο στην κατεύθυνση των κυττάρων στον ιππόκαμπο του εγκεφάλου προς την τελική ταυτότητά τους, ανέφερε η ίδια ομάδα σε μια νέα μελέτη. Τα ευρήματα, που δημοσιεύθηκαν στο Science Advances, θα μπορούσαν τελικά να οδηγήσουν σε νέες θεραπείες για την επικρατούσα νευροαναπτυξιακή διαταραχή.

«Αυτή η μελέτη είναι μία από τις λίγες που παρέχει μια μηχανιστική κατανόηση της διαταραχής του φάσματος του αυτισμού», δήλωσε η ανώτερη συγγραφέας Maria Chahrour, Ph.D., Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Νευροεπιστήμης και Ψυχιατρικής και ερευνήτρια στο Ινστιτούτο Εγκεφάλου Peter O’Donnell Jr. UT Southwestern.

Περίπου 1 στα 36 παιδιά στις Ηνωμένες Πολιτείες διαγιγνώσκεται με ΔΑΦ, σύμφωνα με τα Κέντρα Ελέγχου και Πρόληψης Νοσημάτων. Υπογραμμίζοντας τον σημαντικό ρόλο της γενετικής στη ΔΑΦ, ο Δρ. Chahrour σημείωσε ότι οι δίδυμες μελέτες υποδηλώνουν περίπου 90% κληρονομικότητα. Αν και έχουν εντοπιστεί εκατοντάδες γονίδια που σχετίζονται με τη ΔΑΦ, πρόσθεσε, ο τρόπος με τον οποίο αυτά τα γονίδια μπορεί να συμβάλλουν στη διαταραχή είναι σε μεγάλο βαθμό άγνωστος.

Το 2020, η Δρ. Chahrour και οι συνεργάτες της ανακάλυψαν ένα γονίδιο που σχετίζεται με το ASD που ονομάζεται KDM5A, δείχνοντας ότι οι ασθενείς που φέρουν μεταλλάξεις σε αυτό το γονίδιο έχουν συνήθως ΔΑΦ, έλλειψη ομιλίας, διανοητική αναπηρία και άλλα συμπτώματα. Αν και το KDM5A είναι γνωστό ότι κωδικοποιεί έναν ρυθμιστή χρωματίνης – μια πρωτεΐνη που επηρεάζει τον τρόπο με τον οποίο συσκευάζεται το DNA στα κύτταρα και αν εκφράζονται άλλα γονίδια – ο μηχανισμός πίσω από το ρόλο του στη ΔΑΦ ήταν άγνωστος.

Γνωρίζοντας ότι οι ρυθμιστές χρωματίνης επηρεάζουν την ταυτότητα του κυττάρου ή τον τρόπο με τον οποίο τα κύτταρα εξελίσσονται σε συγκεκριμένους τύπους, η Δρ. Chahrour και οι συνεργάτες της εξέτασαν την ποικιλία των τύπων κυττάρων σε ένα μοντέλο ποντικού στο οποίο αυτό το γονίδιο είχε εξαλειφθεί. Εξέτασαν συγκεκριμένα το κέντρο μάθησης και μνήμης του εγκεφάλου, τον ιππόκαμπο, η δομή και η λειτουργία του οποίου μεταβάλλεται στη ΔΑΦ.

Ο ιππόκαμπος έχει τέσσερις κύριους τύπους κυττάρων – διεγερτικούς νευρώνες, ανασταλτικούς νευρώνες, γλοία και ενδοθηλιακά κύτταρα – και αυτοί οι τέσσερις χωρίζονται περαιτέρω σε 24 υποτύπους. Χρησιμοποιώντας μια τεχνική που είναι γνωστή ως προσδιορισμός αλληλουχίας RNA ενός πυρήνα, οι ερευνητές ανέλυσαν την αλληλουχία περισσότερων από 105.000 πυρήνων για να συγκρίνουν τους πληθυσμούς των κυτταρικών τύπων που υπάρχουν στον ιππόκαμπο μεταξύ ποντικών με KDM5A και ποντικών χωρίς το γονίδιο ή «νοκ-άουτ».

Η ανάλυσή τους έδειξε ευδιάκριτες διαφορές σε τέσσερις υποτύπους διεγερτικών νευρώνων και δύο υποτύπους ανασταλτικών νευρώνων. Στα ποντίκια χωρίς KDM5A, μερικοί από αυτούς τους τύπους κυττάρων αυξήθηκαν σε αριθμό, άλλοι μειώθηκαν και ένας άλλαξε σε διαφορετικό υποτύπο εντός της κατηγορίας του, υποδηλώνοντας ότι το KDM5A παίζει σημαντικό ρόλο στον προσδιορισμό της κυτταρικής ταυτότητας κατά την ανάπτυξη.

Μια πιο προσεκτική ματιά στα κύτταρα στον ιππόκαμπο των ζώων με νοκ-άουτ KDM5A έδειξε ότι τα κύτταρα σε αυτήν την περιοχή φαίνονται πιο ώριμα, με ασυνήθιστα περισσότερα και μακρύτερα διακλαδισμένα κύτταρα από ό,τι σε ζώα με KDM5A. Πολλά από τα προσβεβλημένα κύτταρα βρίσκονταν σε μια περιοχή του ιππόκαμπου γνωστή ως CA1, κλειδί για την αποθήκευση κοινωνικών αναμνήσεων ή αναμνήσεων αλληλεπιδράσεων με άλλους.

Οι αλλαγές στους κυτταρικούς τύπους μπορεί να οδηγήσουν σε ανισορροπίες διέγερσης και αναστολής και τα ελαττώματα στην κυτταρική ανάπτυξη μπορεί να βλάψουν τα κυκλώματα του ιππόκαμπου και να οδηγήσουν σε δυσλειτουργία του ιππόκαμπου, που ευθύνεται για ορισμένα από τα συμπτώματα που σχετίζονται με το ASD, είπε ο Δρ. Chahrour.

Η Δρ. Chahrour, η οποία είναι επίσης αναπληρώτρια καθηγήτρια στο Eugene McDermott Centre for Human Growth and Development και στο Κέντρο για τη Γενετική της Άμυνας Ξενιστή στο UTSW, είπε ότι αυτά τα ευρήματα προάγουν τη ζωτική αποστολή του εργαστηρίου της: Να κατανοήσει τους μοριακούς μηχανισμούς που κρύβουν τη ΔΑΦ και σχετικές νευροαναπτυξιακές καταστάσεις.

Μελέτη διαπιστώνει ότι η έγκαιρη αντιφλεγμονώδης θεραπεία είναι η καλύτερη προστασία για τον εγκέφαλο του νεογέννητου

Πώς κατανοούμε τον αυτισμό στους ενήλικες;

Πώς η εκπαίδευση μπορεί να βελτιώσει τη ζωή των ανθρώπων με αυτισμό;

Πώς συνδέεται η γνωστική παρακμή με τον ιππόκαμπο;