Douglas Dieterich: εξελίξεις στη θεραπεία συλλοίμωξης ηπατίτιδας C με HIV

Νέα εξελιγμένη θεραπεία για την συλλοίμωξη της ηπατίτιδας C με τον ιό HIV θεραπεύει το 89% των ασθενών επιτυγχάνοντας ίαση και θεραπεία σε 24 εβδομάδες .

Τις πρόσφατες εξελίξεις στη θεραπεία της συλλοίμωξης της ηπατίτιδας C με τον ιό HIV παρουσίασε ο Καθηγητής Douglas Dieterich της Ιατρικής Σχολής του Mount Sinai στο συνέδριο για ρετροϊούς και ευκαιριακές μολύνσεις (CROI) του 2014.

Η επόμενη γενιά του αναστολέα πρωτεάσης της ηπατίτιδας C, simeprevir, θεράπευσε σχεδόν το 80% των ασθενών με συλλοίμωξη ηπατίτιδας C και HIV που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία, όταν χρησιμοποιήθηκε σε συνδυασμό με πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη και ριμπαβιρίνη, ανέφερε ο καθηγητής Doug Dieterich του Ιατρικού Κέντρου Mount Sinai της Νέας Υόρκης, την περασμένη εβδομάδα στο 21ο Συνέδριο για ρετροϊούς και ευκαιριακές μολύνσεις (CROI) στη Βοστώνη.


Το φάρμακο Simeprevir (Olysio) έλαβε έγκριση κυκλοφορίας για τη θεραπεία της μονο-λοίμωξης της ηπατίτιδας C στις ΗΠΑ το Νοέμβριο του 2013 και σήμερα αναμένει την έγκριση της Ευρωπαϊκής Ένωσης. Το Simeprevir είναι ένας δεύτερης γενιάς αναστολέας της πρωτεάσης της ηπατίτιδας C που είναι καλύτερα ανεκτός από την τελαπρεβίρη και τη μποσεπρεβίρη, τους πρώτους αναστολείς της πρωτεάσης που έχουν εγκριθεί για τη θεραπεία της ηπατίτιδας C. Χορηγείται άπαξ ημερησίως σε συνδυασμό με πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη και ριμπαβιρίνη.Επί του παρόντος, έχει πραγματοποιηθεί αδειοδότηση για τη θεραπεία της λοίμωξης του γονότυπου 1, αλλά είναι δραστικό έναντι όλων των γονότυπων εξαιρουμένου του γονότυπου 3.
Η Jansen, η εταιρεία παρασκευής του φαρμάκου, σχεδίασε τη μελέτη φάσης III C212 προκειμένου να διαπιστωθεί η αποτελεσματικότητα του simeprevir σε άτομα με συλλοίμωξη του HIV και της ηπατίτιδας C.

Μελέτη 

Στη μελέτη έλαβαν μέρος 106 ασθενείς με λοίμωξη γονοτύπου 1α (n = 88) ή 1β (n = 18), χωρίς κίρρωση του ήπατος, οι οποίοι κατηγοριοποιήθηκαν σύμφωνα με το ιστορικό προηγούμενης θεραπείας. Οι μισοί από τους συμμετέχοντες (53) δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία για την ηπατίτιδα C. Οι υπόλοιποι είχαν παρουσιάσει υποτροπή (15), μερική ανταπόκριση (10) και μηδενική ανταπόκριση (28). Οι ασθενείς με μηδενική ανταπόκριση είναι λιγότερο πιθανό να ανταποκριθούν σε ένα επόμενο θεραπευτικό σχήμα με βάση την ιντερφερόνη διότι, εξ ορισμού, δεν έχουν ανταποκριθεί σε προηγούμενη αγωγή με βάση την ιντερφερόνη και επομένως είναι πιθανό να έχουν μειωμένη ικανότητα είτε ανοχής είτε ανταπόκρισης στην επακόλουθη θεραπεία με ιντερφερόνη.
Η μελέτη αξιολόγησε την εφάπαξ ημερήσια δόση του συνδυασμού του simeprevir με πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη και ριμπαβιρίνη, σύμφωνα με το πρωτόκολλο θεραπείας με βάση την ανταπόκριση. Οι συμμετέχοντες που είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία και οι προηγουμένως υποτροπιάζοντες έλαβαν θεραπεία 12 εβδομάδων με simeprevir και θεραπεία διάρκειας 24 ή 48 εβδομάδων με πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη και ριμπαβιρίνη, σύμφωνα με την ιολογική ανταπόκριση στις 4 και 12 εβδομάδες. Όσοι είχαν μερική ή μηδενική ανταπόκριση έλαβαν συνολικά θεραπεία με ιντερφερόνη διάρκειας 48 εβδομάδων, όπως και όσοι ασθενείς έπασχαν από κίρρωση.
Ο πληθυσμός της μελέτης ήταν 85% άνδρες και 14% Αφρο-Αμερικανοί με μέσο όρο ηλικίας τα 48 έτη.

Το 82% των συμμετεχόντων είχαν συλλοίμωξη γονοτύπου 1α. Το ογδόντα οκτώ τοις εκατό των συμμετεχόντων στην μελέτη λάμβαναν αντιρετροϊκή θεραπεία κατά τη διάρκεια της μελέτης. Ο αρχικό αριθμός κυττάρων CD4 των συμμετεχόντων ήταν υψηλός: 561 κύτταρα/mm3in για εκείνους που λάμβαναν αντιρετροϊκή θεραπεία και 677 κύτταρα/mm3 για εκείνους που δεν λάμβαναν αντιρετροϊκή θεραπεία.
Το κύριο καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν το ποσοστό των συμμετεχόντων με ιολογική ανταπόκριση στις 12 εβδομάδες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας (ΠΙΑ 12) σε σύγκριση με την ιστορική ομάδα ελέγχου που προέρχεται από την μελέτη πεγκυλιωμένης ιντερφερόνης και ριμπαβιρίνης, APRICOT, σε ασθενείς με συλλοίμωξη HIV και ηπατίτιδας C. Το 74% όλων των συμμετεχόντων της μελέτης πέτυχαν παρατεταμένη ιολογική ανταπόκριση στις 12 εβδομάδες. Μεταξύ των συμμετεχόντων οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία της ηπατίτιδας C, το 79% πέτυχαν παρατεταμένη ιολογική ανταπόκριση στις 12 εβδομάδες (42 από τους 53 συμμετέχοντες), σε σύγκριση με το 29% που έλαβαν θεραπεία με πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη και ριμπαβιρίνη στην ιστορική ομάδα ελέγχου (p <0,001).
Ο συνολικός αριθμός των υποτροπιαζόντων ασθενών, των ασθενών με μερική ανταπόκριση και μηδενική ανταπόκριση ήταν πάρα πολύ μικρός για να επιτραπεί η στατιστική σύγκριση μεταξύ των ομάδων. Το 87% των υποτροπιαζόντων ασθενών, το 70% των ασθενών με μερική ανταπόκριση και το 57% των ασθενών με μηδενική ανταπόκριση, πέτυχαν παρατεταμένη ιολογική ανταπόκριση στις 12 εβδομάδες. Συγκριτικά, το 5% των ασθενών με μηδενική ανταπόκριση στην ιστορική ομάδα ελέγχου, πέτυχαν παρατεταμένη ιολογική ανταπόκριση στις 12 εβδομάδες.

Το ογδόντα εννέα τοις εκατό των συμμετεχόντων πληρούσε τα κριτήρια για να λάβουν θεραπεία με βάση την ανταπόκριση και πέτυχαν παρατεταμένη ιολογική ανταπόκριση στις 12 εβδομάδες μετά από θεραπεία διάρκειας 24 εβδομάδων και από αυτή την άποψη, δεν υπήρξε καμία διαφορά μεταξύ των ασθενών που είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία και των προηγουμένως υποτροπιαζόντων.
Μια σειρά από αναλύσεις υπο-ομάδας διεξήχθησαν προκειμένου να δοθεί έμφαση στα σημεία που ενδέχεται να υπάρχουν διαφορές στην ανταπόκριση στη θεραπεία. Ιδιαίτερα, οι ερευνητές εξέτασαν τις διαφορές μεταξύ των γονότυπων 1α και 1β, και μεταξύ των ασθενών με και χωρίς τη μετάλλαξη Q80K της ηπατίτιδας C. Αυτή η φυσικώς ενυπάρχουσα μετάλλαξη, ή πολυμορφισμός, συναντάται στις περίπου μισές περιπτώσεις λοίμωξης γονότυπου 1α, αλλά δεν είναι παρούσα στον ιό του γονότυπου 1β .
To ογδόντα εννέα τοις εκατό όλων των ασθενών με λοίμωξη γονότυπου 1β πέτυχαν παρατεταμένη ιολογική ανταπόκριση στις 12 εβδομάδες σε σύγκριση με το 71% των ασθενών με γονότυπο 1α. Δεν διαπιστώθηκαν διαφορές στην ανταπόκριση στη θεραπεία σε ασθενείς με γονότυπο 1α σύμφωνα με την παρουσία της μετάλλαξης Q80K (67% με μετάλλαξη έναντι 72% χωρίς μετάλλαξη). Ο καθηγητής Ντίτριχ δηλώνει ότι αυτή η έλλειψη διαφορών, μπορεί να είναι συνέπεια της υψηλότερης προσήλωσης στη θεραπεία όσων πάσχουν από τον ιό HIV, γεγονός το οποίο μπορεί να επαρκεί για να αντιμετωπιστεί η παρουσία της εν λόγω μετάλλαξης.
Οι ερευνητές ανέλυσαν επίσης τις ανταποκρίσεις σύμφωνα με το βαθμό ηπατικής βλάβης, αν και το ποσοστό των συμμετεχόντων με προηγμένη ηπατική βλάβη (στάδια ίνωσης F3 και F4) ήταν σχετικά χαμηλό, στο 21%.

Προηγούμενη θεραπεία

Όσον αφορά τους ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία, το 89% των ατόμων με λιγότερο προχωρημένη ηπατική νόσο (F0-F2) πέτυχαν παρατεταμένη ιολογική ανταπόκριση στις 12 εβδομάδες σε σύγκριση με το 57% των ατόμων με νόσο στα στάδια F3/F4. Σε άλλα σκέλη της μελέτης, οι αριθμοί των συμμετεχόντων που έλαβαν θεραπεία είναι αρκετά μικροί ώστε να διενεργηθεί ουσιαστική σύγκριση. Συνολικά, το 80% των ασθενών στα στάδια F0-F2 και το 64% των ασθενών στα στάδια F3-F4 πέτυχαν παρατεταμένη ιολογική ανταπόκριση στις 12 εβδομάδες .
Η θεραπεία με simeprevir και πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη/ριμπαβιρίνη ήταν αρκετά καλά ανεκτή.

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Τέσσερις ασθενείς διέκοψαν τη θεραπεία λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών και καθ’ όλη τη διάρκεια της μελέτης 46 ασθενείς εμφάνισαν ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3 ή 4, εκ των οποίων δέκα είχαν χαρακτηριστεί ως σοβαρές περιπτώσεις.Οι ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3 και 4 οφείλονταν σε μεγάλο βαθμό στην πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη και ριμπαβιρίνη (ουδετεροπενία, κνησμός). Τα εξανθήματα εμφανίσθηκαν σε 16 συμμετέχοντες κατά τη διάρκεια των πρώτων 12 εβδομάδων της θεραπείας, αλλά καμία από αυτές τις περιπτώσεις δεν ήταν σοβαρή. Υπήρξαν δύο περιπτώσεις φωτοευαισθησίας κατηγορίας 3 ή 4, που αποτελούν γνωστές παρενέργειες του simeprevir. Οι πιο συχνές παρενέργειες (που εκδηλώθηκαν τουλάχιστον στο 25% των ασθενών) ήταν κεφαλαλγία, εξανθήματα και ναυτία.
Οι περιπτώσεις μείωσης αιμοσφαιρίνης ή χολερυθρίνης βαθμού 3 ή 4 ήταν σπάνιες, και εμφανίστηκαν μόνο στο 1,3% των ασθενών.
Οι συμμετέχοντες με γονότυπο «CC» IL28B, που προσδίδει καλύτερη ανταπόκριση στη θεραπεία με βάση την ιντερφερόνη, είχαν περισσότερες πιθανότητες να επιτύχουν παρατεταμένη ιολογική ανταπόκριση στις 12 εβδομάδες (96 έναντι 68 και 61% με γονότυπο «CT» και «ΤΤ» αντίστοιχα).

Όλοι οι ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία, οι ασθενείς με ιστορικό υποτροπής και με μερική ανταπόκριση με γονότυπο «CC» πέτυχαν παρατεταμένη ιολογική ανταπόκριση στις 12 εβδομάδες, όπως και το 88% των ασθενών με προηγούμενη μηδενική ανταπόκριση, γεγονός που υποδηλώνει ότι ο γονότυπος IL28B θα συνεχίσει να είναι ένας σημαντικός παράγοντας για το αν οι ασθενείς θα πρέπει να λάβουν θεραπεία με simeprevir. Παρόμοια διαφορά κατέστη εμφανής στη μελέτη του faldaprevir που παρουσιάστηκε επίσης κατά τη διάρκεια του συνεδρίου. Ο καθηγητής Jurgen Rockstroh, πρόεδρος του συνεδρίου, έθεσε το ερώτημα εάν τα τριπλά θεραπευτικά σχήματα που συνδυάζουν έναν αναστολέα πρωτεάσης με πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη και ριμπαβιρίνη είναι αρκετά ισχυρά για να θεραπεύσουν ασθενείς με γονότυπο μη CC IL28B, ανεξαρτήτως εάν πάσχουν από συλλοίμωξη του ιού HIV.

Έναρξη λειτουργίας της συμμαχίας της Ε.Ε. για τα κρίσιμα φάρμακα

Tα ονόματα των εκλεγμένων μελών του νέου 11μελούς Διοικητικού Συμβουλίου του ΣΦΕΕ