Ένας νέος δυνητικός στόχος των φαρμάκων έχει εντοπιστεί στο SARS CoV-2 – ο ιός που προκαλεί το COVID-19 από τους επιστήμονες του Κέντρου Κλινικής Γονιδιωματικής των Μολυσματικών Νόσων ή της CSGID, οι οποίοι λένε ότι πολλαπλά φάρμακα θα χρειαστούν για την αντιμετώπιση της πανδημίας.
Οι επιστήμονες του CSGID χαρτογράφησαν τις ατομικές δομές δύο κρίσιμων πρωτεϊνών SARS-CoV-2 σε ένα σύμπλεγμα που ονομάζεται nsp10 / 16. Το CSGID είναι μια διεθνής ομάδα εμπειρογνωμόνων που διερευνά τη δομή των κορωνουϊών πρωτεϊνών για την ανάπτυξη φαρμακευτικών βοηθειών και περιλαμβάνει τον Adam Godzik, καθηγητής βιοϊατρικών επιστημών στο Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνιας, στην Ιατρική Σχολή του Riverside.
Οι δύο πρωτεΐνες τροποποιούν το γενετικό υλικό του ιού για να το κάνουν να μοιάζει περισσότερο με το ανθρώπινο RNA, επιτρέποντάς του να αποφύγει τις αντι-ιογενείς άμυνες του ξενιστή και να του δώσει το χρόνο να πολλαπλασιάσει. Οι ερευνητές πιστεύουν ότι εάν ένα φάρμακο μπορεί να αναπτυχθεί για να σταματήσει το nsp10 / nsp16, το ανοσοποιητικό σύστημα πρέπει να μπορεί να ανιχνεύει τον ιό και να το εξαλείφει γρηγορότερα.
“Σχεδιάσαμε αρχικά τα κατασκευάσματα-κομμάτια DNA- για να εκφράσουμε τις δύο πρωτεΐνες”, δήλωσε ο Godzik. “Στη συνέχεια, αναλύσαμε τη δομή αυτών των πρωτεϊνών.”
Η παραγωγή πρωτεϊνών, καθαρισμού, κρυστάλλωσης και προσδιορισμού δομής για τη δοκιμή φαρμάκων πραγματοποιήθηκε στο Northwestern University, στο Πανεπιστήμιο του Σικάγο και στο Εθνικό Εργαστήριο Argonne.
Ο Godzik δήλωσε ότι η ερευνητική ομάδα απελευθερώνει τις πρωτεϊνικές δομές στο κοινό, προκειμένου να χρησιμοποιηθεί και από άλλες ερευνητικές ομάδες για την εξεύρεση φαρμάκων. “Είναι ένας πραγματικά καλός στόχος, γιατί είναι μια πρωτεΐνη που είναι απολύτως απαραίτητη για την αναπαραγωγή του ιού”, δήλωσε ο επικεφαλής ερευνητής Karla Satchell, καθηγητής μικροβιολογίας-ανοσολογίας στο Northwestern και διευθυντής CSGID.
Η ομάδα του Satchell στέλνει το νέο σύμπλεγμα πρωτεϊνών στο Πανεπιστήμιο Purdue, κέντρο διάγνωσης των φαρμάκων του κέντρου, το οποίο θα εξεταστεί για νέους αναστολείς που θα μπορούσαν να αναπτυχθούν ως νέα φάρμακα.
Το σύμπλεγμα πρωτεϊνης nsp10 / nsp16 ονομάζεται RNA μεθυλοτρανσφεράση ή ΜΤάση. Αποτελείται από δύο πρωτεΐνες που συνδέονται μεταξύ τους. Η συσχέτιση των δύο τεμαχίων μαζί απαιτείται να γίνει λειτουργική πρωτεΐνη, σύμφωνα με προηγούμενη έρευνα για το SARS. Αυτή είναι η τέταρτη πρωτεϊνική δομή του δυνητικού στόχου του φαρμάκου του SARS-CoV-2 που καθορίστηκε από την ομάδα των επιστημόνων της CSGID.
“Χρειαζόμαστε πολλαπλά φάρμακα για τη θεραπεία αυτού του ιού, επειδή αυτή η ασθένεια είναι πιθανό να είναι μαζί μας για πολύ καιρό,” δήλωσε ο Satchell. «Δεν είναι αρκετά καλό για εμάς να αναπτύξουμε ένα μόνο φάρμακο. Αν το COVID-19 αναπτύξει αντίσταση σε ένα φάρμακο, τότε χρειαζόμαστε και άλλους. “
Δομή τριών άλλων πρωτεϊνών σημαντικών για την αντιγραφή του ιού απελευθερώθηκαν επίσης: η nsp15 ενδονουκλεάση, nsp3 ADP ριβοζική φωσφορική και nsp9 ρεπλικάση. Αυτές οι δομές καθορίστηκαν από τους επιστήμονες της CSGID που εργάζονται στο Πανεπιστήμιο του Σικάγο, με επικεφαλής τον καθηγητή Andrzej Joachimiak, διακεκριμένο συνεργάτη στο Argonne και βοηθός καθηγητής στο Northwestern. Όλες οι εργασίες που πραγματοποιήθηκαν τόσο από το Πανεπιστήμιο του Σικάγου όσο και από τις ομάδες Northwestern σχεδιάστηκαν από τη βιοπληροφορική ομάδα Godzik, βασισμένη σε έρευνες που διεξήχθησαν στο SARS.
“Όλα αυτά αποτελούν μέρος μιας προσπάθειας να χαρτογραφηθεί ολόκληρη η ομάδα πρωτεϊνών στο νέο ιό”, ανέφερε ο Godzik. «Η διεύρυνση της δομικής κάλυψης με την επίλυση πρόσθετων δομών είναι η πιο άμεση κατεύθυνση παρακολούθησης · η δεύτερη κατεύθυνση είναι οι δοκιμές συν-κρυστάλλωσης με πιθανή φαρμακευτική αγωγή · θέλουμε να μάθουμε εάν και πώς συνδέονται οι πρωτεΐνες του κοροναϊού με αυτές. φάρμακα, καθιστώντας τα καλύτερα προσαρμοσμένα σε αυτόν τον συγκεκριμένο παθογόνο παράγοντα. “
